乳腺實性乳頭狀癌11例臨床病理分析

　　乳腺實性乳頭狀癌是一種少見的乳腺癌，占乳腺癌的比例不足1%，由Maluf等[1]于1995年首次報道，具有獨特的臨床病理學特征，雖然國內外文獻均有乳腺實性乳頭狀癌的報道，但由于乳腺實性乳頭狀癌少見，臨床和病理醫師對其認識缺乏，易與乳腺良性增生性病變或普通類型的乳腺癌混淆。關于實性乳頭狀癌的性質與其他腫瘤的關系，目前尚不清楚。本文現收集11例乳腺實性乳頭狀癌，并結合最新文獻資料，探討乳腺實性乳頭狀癌的臨床病理學特點，旨在提高對乳腺實性乳頭狀癌的認識。

　　1.1 材料

　　收集西病理科2000～2015年診斷的乳腺實性乳頭狀癌11例。

　　1.2 方法

　　標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規切片，HE染色，并行免疫組化染色，所用抗體包括SMA、Calponin、CK5/6、p63、CK8/18、Syn和CgA，購自福州邁新公司；CD10和Ki-67購自DAKO公司；ER和PR購自北京中杉金橋公司；HER-2購自Ventana公司。免疫組化采用Ventana Ultraview兩步法進行染色，特殊染色包括黏液染色和PAS染色。

　　2.1 臨床資料

　　本組11例患者均為女性，占同期乳腺癌的0.5%，平均年齡63.2歲（39～76歲）；其中8例為原位癌，3例伴浸潤癌成分，其中2例的浸潤性成分與原位癌的形態學和免疫表型相同，1例浸潤性成分為非特殊類型癌。11例乳腺實性乳頭狀癌均有乳腺腫塊，其中3例患者有乳頭溢血；術前診斷中3例為乳腺癌，其余病例術前考慮為良性病變或乳腺包塊，經術中冷凍或術前穿刺活檢診斷為乳腺癌。

　　2.2 眼觀

　　11例中有9例行乳腺根治術，2例行腫塊切除術，腫瘤直徑1～5cm，平均2.6cm。腫瘤界限清楚，顏色灰紅，質地較軟。9例行腋窩淋巴結清掃術，獲得淋巴結113枚，1例發生腋窩淋巴結轉移，淋巴結轉移率為1.8%（2/113）。

　　2.3 鏡檢

　　腫瘤與周圍組織界限清楚，但無纖維性包膜；低倍鏡下腫瘤細胞呈實性乳頭狀結節生長，有纖細的纖維血管軸心，但乳頭結構不明顯，結節大小不一，其中8例實性結節周圍輪廓光滑，與周圍間質界限清楚；腫瘤的間質為纖維脂肪組織，有玻璃樣變性，但多無促纖維反應。部分病例實性結節中可見較大的囊腔，囊內含漿液性或血性液體，其臨床表現為漿液性或血性乳頭溢液（圖1）。高倍鏡下腫瘤細胞圍繞纖細的纖維血管軸心呈實性結節狀排列，纖維血管軸心周圍腫瘤細胞呈假菊形團狀；腫瘤細胞形態溫和，界不清、胞質嗜酸性，細胞核呈圓形或卵圓形，核染色細膩，核分裂象＜5個/10HPF（圖2）；部分病例局部腫瘤細胞呈梭形，呈流水樣排列；部分病例局部腫瘤細胞排列呈篩孔狀，腔緣整齊，8例腺腔內和細胞內可見黏液分泌。低倍鏡下3例實性結節形態略不規則，大小不一，結節周圍腫瘤細胞向周圍間質呈條索狀浸潤，間質中含豐富的細胞外黏液，且有促纖維間質反應（圖3）。4例腫瘤周圍組織可見導管內乳頭狀瘤。

　　2.4 免疫表型

　　72.7%（8/11）的實性乳頭狀癌實性結節周圍有至少一種肌上皮細胞免疫標記p63、Calponin、SMA、CK5/6或CD10的表達，但表達方式不同于正常導管或導管上皮良性增生，僅有稀疏的肌上皮細胞免疫標記陽性，如p63（圖4）或CK5/6、Calponin、SMA陽性細胞散在分布，在纖維血管軸心周圍可見肌上皮細胞，而正常的導管或導管上皮良性增生周圍可檢測到連續的肌上皮細胞。3例伴浸潤性癌成分者，實性乳頭狀結節周圍肌上皮細胞免疫標記陰性。11例實性乳頭狀癌中ER（圖5）、PR均呈彌漫一致強陽性，均表達CK8/18，高分子角蛋白CK5/6和HER-2均陰性，Ki-67增殖指數平均9.5%，為腺腔A型乳腺癌的免疫表型。Syn（圖6）和CgA在乳腺實性乳頭狀癌中的陽性率分別為45.5%和54.5%。

　　WHO（2012年）乳腺腫瘤分類中將乳腺實性乳頭狀癌定義在導管內乳頭狀病變中[2]。由于大體上乳腺實性乳頭狀癌界限清楚，而形態學上腫瘤細胞分化高、異型性不明顯，因此臨床和病理學均可能誤診為良性導管上皮細胞增生。同時，已有的研究表明乳腺實性乳頭狀癌預后良好[2]，因此也需與其他類型的乳腺癌鑒別。由于實性乳頭狀癌少見，臨床、病理醫師往往缺乏認識，本組探討11例實性乳頭狀癌的臨床病理學特點、免疫表型和腋窩淋巴結轉移情況，以增加對該獨特類型乳腺癌的認識，促進正確診斷和治療這一特殊類型的乳腺癌。

　　臨床上乳腺實性乳頭狀癌好發于絕經后的老年女性，本組11例患者平均年齡63.2歲，國內報道的219例乳腺實性乳頭狀癌平均年齡[3-11]。乳頭溢血、溢液為典型臨床表現之一，部分患者表現為界限清楚的乳腺包塊，臨床難以和良性腫瘤鑒別。本組11例中僅3例在術前診斷為乳腺癌，其余病例被考慮為良性腫瘤或增生性病變，經術前穿刺活檢或術中冷凍診斷為乳腺癌。乳腺實性乳頭狀癌有特征性的臨床表現，即發生于老年女性界限清楚的乳腺包塊，特別是伴乳頭溢液、溢血者，應考慮乳腺實性乳頭狀癌，特別是術中冷凍檢查時應考慮到該病，因為對于體積較小的乳腺原位實性乳頭狀癌，腫瘤切除即可，避免過度治療。

　　組織形態學上乳腺實性乳頭狀癌特征以低倍鏡下膨脹性生長的實性結節為主要特點，結節中心有纖細的纖維血管軸心，故命名為實性乳頭狀癌[2]，但腫瘤細胞排列緊密，乳頭結構不明顯，不同于普通型乳頭狀癌。腫瘤細胞形態一致，呈圓形、漿細胞樣，細胞圍繞纖維血管軸心呈假菊形團樣排列；部分病例腫瘤細胞為梭形，呈流水狀排列，細胞界限不清，類似良性導管上皮細胞增生，無纖細的乳頭或篩狀結構形成。腫瘤細胞胞質中等量，嗜酸性，細胞核有輕～中度異型性，核染色質細膩，核仁不明顯，核分裂象少見。部分病例腫瘤細胞在局部可形成腺管狀結構，細胞內、腺腔內有黏液分泌。上述組織學改變為乳腺實性乳頭癌特征性的形態學改變，根據患者臨床和形態學特征，典型的乳腺實性乳頭狀癌可作出準確診斷。

　　由于乳腺實性乳頭狀癌細胞形態溫和，且可排列呈流水樣，易與良性導管上皮細胞增生混淆，與良性導管上皮細胞增生不同之處在于，前者腫瘤細胞成分單一、無肌上皮細胞、腺腔形態規則、腔緣整齊，而在導管內乳頭狀瘤基礎伴發上皮細胞增生者屬于兩種細胞增生，細胞核內可見假包涵體和核溝，形成不規則的腔隙或邊窗，且無細胞內外黏液分泌等有助于鑒別診斷。在乳頭狀瘤的基礎上伴發旺熾型導管上皮細胞增生者，也可形成實性乳頭狀結構，與實性乳頭狀癌的鑒別診斷非常困難，對于良惡性實性乳頭狀腫瘤的鑒別診斷，免疫組化染色有助于鑒別[12，13]。免疫表型：乳腺實性乳頭狀癌呈典型的腺腔Ａ型，即腫瘤細胞彌漫強陽性表達ER、PR，HER-2陰性，Ki-67增殖指數較低。本組11例實性乳頭狀癌，Ki-67增殖指數平均為9.5%；文獻報道的219例中國人乳腺實性乳頭狀癌的Ki-67增殖指數為5.8%～11%[3-11]，所有文獻報道的病例腫瘤細胞HER-2均陰性，無HER-2基因擴增，腫瘤細胞不表達基底細胞免疫標記CK5/6。

　　關于乳腺實性乳頭狀癌與神經內分泌癌的關系，作者認為二者是不能等同的。雖然WHO（2012年）乳腺腫瘤分類將乳腺神經內分泌癌、神經內分泌導管原位癌列為實性乳頭狀癌的同義詞[2]，但根據WHO（2012年）乳腺腫瘤分類，僅50%病例表達Syn和CgA[2]，219例乳腺實性乳頭狀癌中Syn的陽性率為68.6%～100%，CgA的陽性率為33.3%～100%[3-11]，本組11例乳腺實性乳頭狀癌，Syn和CgA的陽性率分別為45.5%和54.5%。雖然乳腺實性乳頭狀癌具有乳腺神經內分泌癌的形態學特點，如酸性顆粒狀細胞質、染色質細膩的細胞核、纖細的纖維血管軸心，但在免疫表型上，文獻報道神經內分泌免疫標記的表達差異較大，在多數文獻中包括WHO（2012）乳腺腫瘤分類，約50%的病例表達神經內分泌免疫標記，本組11例乳腺實性乳頭狀癌的形態學和免疫表型特點結合文獻報道，作者認為乳腺實性乳頭狀癌是一組有相似組織學特征的異質性乳腺癌，乳腺實性乳頭狀癌并不能與乳腺神經內分泌腫瘤等同，二者的關系需進一步分析。

　　乳腺實性乳頭狀癌究竟屬于原位癌，還是具有膨脹性生長特點的惰性低級別浸潤癌？2012年乳腺腫瘤分類中將其分為原位實性乳頭狀癌和實性乳頭狀癌伴浸潤兩類[2]，對于實性乳頭狀癌呈膨脹性結節，形態規則且邊緣光滑者，特別是免疫組化肌上皮染色顯示肌上皮細胞免疫標記者，應將其歸為原位癌，預后與普通的低級別導管原位癌類似[2，14]。由于實性乳頭狀癌呈實性結節狀增生，特別是結節周圍肌上皮細胞免疫標記陰性時，區分原位癌和膨脹性浸潤癌較為困難，本組11例實性乳頭狀癌，結節周圍p63陽性率為45.5%，CK5/6陽性率為36.4%，國內文獻報道實性乳頭狀瘤結節周圍肌上皮細胞免疫標記不一，從0～100%不等，有文獻報道結節周圍完全缺失肌上皮細胞免疫標記[3]，也有文獻報道結節周圍肌上皮細胞免疫標記100%陽性[6，10]。WHO（2012年）乳腺腫瘤分類將實性乳頭狀癌診斷進一步分為原位癌和實性乳頭狀癌伴浸潤，若對浸潤的判斷存在疑惑時，實性乳頭狀癌應視為一種原位癌[2，14]，因為根據隨訪資料這類患者預后良好，88.2%～100%病例無復發[4，7，9，11]。對于結節形態規則，界限清楚，邊緣光滑者，無論其周圍是否有肌上皮細胞免疫標記表達，我們亦認為是一種原位癌。最近研究發現，即使在普通型導管原位癌與正常的導管比較，導管原位癌導管周圍肌上皮細胞的陽性率顯著降低[15]，提示可能由于腫瘤細胞與肌上皮細胞之間的相互作用，導管原位癌周圍的肌上皮細胞的免疫表型不同于正常導管周圍的肌上皮細胞，其肌上皮細胞免疫標記表達水平降低。因此，特別值得注意的是，不能僅憑導管周圍肌上皮細胞的缺失而診斷為浸潤癌，應根據形態學和兩種以上的肌上皮細胞免疫標記做出綜合判斷。反之，若結節周圍輪廓不規則，或呈地圖狀或鋸齒狀邊緣，或出現促纖維增生的間質，且腫瘤結節周圍完全缺乏肌上皮細胞，則為浸潤性實性乳頭狀癌。浸潤性成分可以為與原位癌相同或普通類型的浸潤癌，亦可以為黏液癌、浸潤性小葉癌等。其中，最為常見的浸潤性癌成分為黏液性癌[16]，但實性乳頭狀癌合并普通類型的浸潤性癌成分時，浸潤癌的分級分期決定了其預后[2，14，16]。因此，對于實性乳頭狀癌，應充分取材，防止漏診伴發的浸潤性癌。

　　總之，乳腺實性乳頭狀癌是一種具有獨特臨床病理學特征的乳腺癌，多發于老年女性，以低倍鏡下實性乳頭狀結節為特征，常有細胞內外黏液分泌，多為腺腔Ａ型乳腺癌的免疫表型，并常表達神經內分泌免疫標記，較少發生淋巴結轉移，預后良好。因此，正確認識、診斷和治療乳腺實性乳頭狀癌具有重要意義。