聚焦神經系統疾病，老年癡呆，抑郁與肥胖癥，疼痛，行為認...

首先，非常感謝您一直以來對精準醫學前沿訂閱號的關注。這一期我們精準醫學前沿團隊對2019年1月國際神經生物學領域前沿重大研究進展進行盤點，即2019年精準醫學前沿專題系列第19010期。以下是我們團隊對當前8項神經生物學領域亮點研究的盤點介紹和整理，（福利：關注精準醫學前沿公眾號后，再后臺回復“指南”，可以獲取2018年中文版NCCN指南和2019 DNA甲基化與癌癥早篩專題報告以及2019癌癥免疫治療專題報告！！ ）

本期包括：

• Cell:首次綜合探索環境因素對于神經系統疾病的影響

• Nature Human Behaviour：注意力居然可以根據推斷真實物體的大小進行衡量

• Nature Medicine: 靶腦屏障泄漏預示著有阿爾茲海默癥的發生

• Nature Medicine：浙江大學李曉明團隊揭示抑郁癥的神經環路和分子機制

• Nat Neurosci：科學家們找到了大腦標記時間的方法

• Cell Metabol：清除大腦中的“僵尸”細胞或有望讓肥胖人群變得不再

• Science: 首次發現小腦不僅負責運動，也關乎精神

• Science: 科學解密:什么編碼疼痛的不愉快感?

1. Cell:首次綜合探索環境因素對于神經系統疾病的影響

遺傳和環境因素共同導致神經系統疾病的發生。廣泛的基因組研究已經確定了影響神經系統疾病的遺傳決定因素，還發現了影響疾病發病機理的環境因素，例如，由夜間長度的季節性變化驅動的微生物代謝物和褪黑激素水平的變化影響中樞神經系統（CNS)炎癥。然而，對于系統地評估環境因素對CNS病理學和所涉及的機制的影響的方法仍然存在未滿足的需求。全基因組研究已經確定了與神經系統疾病相關的遺傳變異。環境因素也起著重要作用，但沒有方法可用于全面研究環境因素對于神經系統疾病的影響。

2019年1月17日，哈佛大學醫學院Quintana團隊在Cell 在線發表題為“Environmental Control of Astrocyte Pathogenic Activities in CNS Inflammation”的研究論文，該論文開發了一種方法，結合基因組數據，新型斑馬魚模型中的篩選，計算建模，擾動研究和多發性硬化（MS）患者樣本，以評估環境暴露對CNS炎癥的影響。

該研究描述了一種系統研究環境因素對神經炎癥影響的新方法。 該方法揭示了在星形膠質細胞中起作用以控制CNS炎癥和神經變性以及調節它們的環境暴露的機制。 該策略可指導未來流行病學研究環境對神經系統疾病的影響，同時確定控制CNS病理學的分子機制以及MS和其他神經系統疾病的潛在治療靶點。

2. Nature Human Behaviour：注意力居然可以根據推斷真實物體的大小進行衡量

物體的大小決定了我們的大腦愿意為它分配多少注意力。然而，這并不是由該物體所被感知的體積所決定的，而是我們的大腦根據經驗判斷的。

近日，美國喬治華盛頓大學(GWU)的研究人員稱，物體的大小是我們大腦在分配注意力時考慮的一個關鍵因素。他們說，這些發現可能為特殊訓練鋪平道路，使人們能夠更好地注意到某些物體，如放射盤上的腫瘤，或行李中的隱藏物品。該研究以題名為“Attention scales according to inferred real-world object size”于2019年1月7日發表在“ Nature Human Behaviour ”上。

GWU哥倫比亞藝術科學學院的認知神經科學教授Sarah Shomstein說：“因為人在同一時間只能將注意力集中在有限的信息上，所以我們的大腦利用物體的尺寸來決定為某個物體分配多少注意力。然而，我們眼睛感知的物體大小可能與它的實際大小不同，比如車離我們越近的時候越大，而離我們遠的時候則很小。我們的研究首次發現，大腦會基于我們對物體大小的經驗調整注意力，而不是根據我們眼睛所看到的結果。”研究人員希望這些發現能夠幫助我們更好地理解人在對周圍事物分配注意力時如何處理特定的事物。他們補充說，“從長期來看，這些發現很可能帶來新的訓練方法，能夠改善人們在不同環境下關注特定事物的能力。”

3. Nature Medicine：浙江大學李曉明團隊揭示抑郁癥的神經環路和分子機制

重度抑郁癥是一種毀滅性的精神疾病，折磨著世界上17％的人口。抑郁癥患者的尸檢大腦分析和影像學研究表明，抑郁癥的病理生理學中存在基底外側杏仁核（BLA）功能障礙。然而，BLA神經元調節抑郁行為的環路和分子機制在很大程度上沒有被描述。

2019年1月14日，浙江大學李曉明團隊在Nature Medicine在線發表題為“ Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior”的研究論文，該論文發現BLA膽囊收縮素（CCK）谷氨酸能神經元通過伏隔核（NAc）中的D2中型多刺神經元（MSN）介導負強化，并且慢性社交失敗選擇性地增強易感CCKBLA-D2NAc環路的興奮性傳遞。值得注意的是，選擇性抑制CCKBLA-D2NAc回路或在NAc中施用合成大麻素足以產生抗抑郁樣作用。總的來說，該研究揭示了抑郁癥的神經環路和分子機制。

4. Nature Medicine: 靶腦屏障泄漏預示著有阿爾茲海默癥的發生

根據美國疾病控制和預防中心的數據，預計40歲以上的阿爾茨海默氏癥患者人數將增加一倍以上，達到約1400萬人。目前有五種阿爾茨海默氏癥藥物被美國食品和藥物管理局批準暫時有助于記憶和思維問題，但沒有一種可以治療疾病的根本原因或減緩其進展。研究人員認為，成功治療最終將涉及針對多個目標的藥物組合。USC的一項新研究顯示，大腦中的毛細血管泄漏預示著阿爾茨海默癥的早期發作，因為它們在標志性毒性蛋白淀粉樣蛋白和tau出現之前出現。 南加州大學為期五年的研究涉及161名老年人，研究表明，記憶力最差的人腦內血管滲漏程度最嚴重-無論是否存在異常蛋白淀粉樣蛋白和tau蛋白。在健康的大腦中，構成血管的細胞緊密地結合在一起，形成一個屏障，使雜散的細胞，病原體，金屬和其他不健康的物質不會到達腦組織。科學家稱之為血腦屏障。在一些衰老的大腦中，細胞之間的接縫松動，血管變得可滲透。該研究結果發表在1月14日出版的“Nature Medicine”雜志上，可能有助于阿爾茨海默癥早期診斷，并為可能減緩或預防疾病發作的藥物提出新的目標。

5. Nat Neurosci：科學家們找到了大腦標記時間的方法

最近，加州大學歐文分校的神經生物學家發現了人類大腦標記時間機制。通過對觀看流行電視節目的大學生使用高功率MRI，他們能夠捕捉大腦存儲與事件發生時相關的信息或所謂的時間記憶的過程。該研究以題名為”Time is just a memory“于2019年1月14日發表在”Nature Neuroscience“雜志上。研究人員確定了一個涉及這些過程的新的大腦區域網絡，在人類中證實了去年夏天由諾貝爾獎獲得者Edvard Moser及其同事報告的小鼠研究結果，他們在同一區域確定了神經細胞，使每個時刻都有獨特的特征。 UCI學習與記憶神經生物學中心主任，該研究的資深作者Michael Yassa表示，該研究可能進一步了解癡呆癥，因為這些顳葉記憶區域是第一個經歷與年齡相關的缺陷并且也顯示出一些阿爾茨海默病的第一個病理學標志，最明顯的是纏結。“這些改變是否會對與時間有關的記憶產生影響還有待觀察；這是我們目前正在測試的東西，”他補充道。 在UCI研究中，參與者坐在高分辨率fMRI掃描儀內，同時觀看電視節目。研究人員發現，當受試者對某些事件發生的時間問題有更準確的答案時，他們激活了一個涉及側嗅皮質和周圍皮層的腦網絡。該團隊此前曾表明，這些圍繞海馬體的區域與物體或物品的記憶有關，但與其空間位置無關。到目前為止，人們對此網絡如何處理和存儲有關時間的信息知之甚少。

“神經科學領域已經廣泛關注我們如何編碼和存儲有關空間的信息，但時間一直是個謎”，神經生物學和行為學教授Yassa說。 “這項研究和Moser團隊的研究代表了橫向內嗅皮層在存儲和檢索經驗發生時的信息方面的潛在作用的第一個跨物種證據。“空間和時間一直是錯綜復雜的聯系，我們領域的共同智慧是，一個人所涉及的機制也可能支持另一個，”Yassa實驗室的研究生Maria Montchal補充說道。

6. Cell Metabol：清除大腦中的“僵尸”細胞或有望讓肥胖人群變得不再

2019年1月3日，來自梅奧診所等機構的一項題名為“Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis”的論文刊登在國際雜志Cell Metabolism上的研究報告中，科學家們通過研究發現，肥胖或會增加小鼠大腦中衰老細胞的水平，從而誘發小鼠焦慮癥的發生，當利用senolytic藥物（藥物）清除這些衰老細胞后，小鼠機體的焦慮行為就會減緩。衰老細胞就好像“僵尸”一樣，這種半休眠的細胞會停留在機體的特定區域并損傷機體的健康；研究結果表明，衰老細胞會誘發機體出現多種與老化相關的疾病，比如骨質疏松癥、糖尿病，甚至肌無力等；研究者表示，我們發現，肥胖或許也與焦慮癥水平增加及其它情緒問題的發生直接相關，然而目前研究者并未闡明其中的具體關聯。文章中，研究者闡明了肥胖、衰老細胞和焦慮癥樣行為之間的關聯，相關研究或能幫助研究人員更好地使用senolytic藥物來治療肥胖相關的焦慮癥樣行為，從而為后期進行臨床試驗提供證據。后期研究人員還需要進行更多的臨床前試驗來確定到底是哪一類衰老細胞會誘發小鼠出現焦慮癥樣的行為，同時闡明這類衰老細胞的作用機制。

7. Science: 首次發現小腦不僅負責運動，也關乎精神

眾所周知，小腦主要負責肢體運動平衡的主要區域。最近的研究發現，小腦向蔡氏腹側被蓋區（VTA）是大腦處理并且編碼獎勵的區域之一。小腦也涉及到諸多精神障礙，包括自閉癥、精神分裂癥和成癮。不過，其對這些疾病的貢獻尚未得到很好的理解。2019年1月18日，來自美國紐約愛因斯坦醫學院神經科學系的研究人員在國際頂級期刊Science刊文發題為“Cerebellar modulation of the reward circuitry and social behavior”論文。該研究表示，研究人員通過小鼠試驗發現，小腦向蔡氏腹側被蓋區（VTA）直接發送的興奮性投射。這直接表明小腦不僅負責運動的調控，小腦也在控制獎勵回路和社交行為中也發揮重要作用，但這個作用一直沒有被發現，一直被忽略了

8. Science: 科學解密:什么編碼疼痛的不愉快感?

疼痛是一種不愉快的經歷。大腦的情感神經回路如何將這種令人厭惡的特性歸因于傷害性信息仍然未知。2019年1月18日，來自美國斯坦福大學醫學院麻醉學圍手術期和疼痛醫學系的科研人員在國際頂級期刊Science刊發題為《編碼疼痛不悅感的杏仁核神經元集群》（“An amygdalar neural ensemble that encodes the unpleasantness of pain”）的論文，研究人員通過對自由表現的小鼠遇到傷害性刺激進行延時體內鈣成像和神經活動操控，在編碼疼痛負面情感效價的杏仁基底外側核辨別出一個獨特的神經元集群。令這個刺激疼痛的集群靜默緩解了疼痛的情緒—動機行為，但未改變對傷害性刺激、退避反射、焦慮或者獎勵的探測。在經歷周圍神經性損傷后，無害刺激激活了這個刺激疼痛的神經元集群，從而驅動了同神經性疼痛相關的功能失調的感知變化，包括觸摸痛。