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引言 甲狀腺癌的發病率逐年上升，最新數據顯示發病率為 10.16/10 萬，居惡性腫瘤發病率第 7 位，在女性中發病率為 15.6/10 萬，居惡性腫瘤發病率第 5 位。根據病理和臨床特點的不同，甲狀腺癌可以分為諸多類型和變異型，而病理檢查則一直是診斷甲狀腺癌的金標準。  圖 1. 李小秋教授 《世界衛生組織頭頸部腫瘤分類 2016 版》編委、中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會常務委員及病理學組副組長、中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會常務委員及血液病理工作組副組長、中國臨床腫瘤學會抗淋巴瘤聯盟常務委員、上海市抗癌協會淋巴瘤專業委員會副主任委員、復旦大學附屬腫瘤醫院病理科副主任李小秋教授，做客「甲狀腺青年說」，為我們作了題為《罕見甲狀腺癌的病理學和遺傳學特點》的專題報告，通過 5 個病例的分享，介紹了部分罕見甲狀腺癌的臨床表現、病理學特點、遺傳學特征及分子異常表現，為我們帶來一場學術盛宴。 病例 1 29 歲青年女性，右側甲狀腺占位，行右側甲狀腺腺葉切除，術后病理診斷：篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌。 篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌通常單發，或作為家族性腺瘤性息肉?。‵AP）合并的甲狀腺疾病，多見于青年女性，中位發病年齡 28 歲。其病理特點很特別，有學者認為是乳頭狀甲狀腺癌（PTC）的形態學變型。通常，其大體上境界清楚，影像學有時會誤認為良性甲狀腺結節，但也可出現包膜或血管侵犯。它的形態很特殊，是多種生長模式的混合，可以是實性結構、篩孔樣結構、腺體樣結構、小梁樣結構、鱗狀細胞化生桑葚樣結構的組合。細胞學形態可以是柱狀、立方狀或梭形，染色質豐富，有時會顯示部分 PTC 的細胞核特點，還可以出現細胞核內空泡，這是因腫瘤內源性生物素的合成而形成的假包涵體結構。免疫組化染色提示 TTF1，TG 表達較弱，往往有 APC 和β-catenin 突變。通常 PTC 只有細胞膜β-catenin 染色陽性，但篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌的β-catenin 染色陽性可見于細胞核和細胞質，這是其鑒別診斷要點。有學者認為篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌是一種特殊類型甲狀腺癌，不應屬于 PTC。另外，當臨床醫生遇到篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌時，應警惕這是 FAP 的首發表現。  圖 2. 篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌細胞核和 細胞質β-catenin 染色均陽性 病例 2 67 歲女性，右肺下葉孤立性結節，多年前曾行甲狀腺癌手術，右肺下葉結節切除術后病理：右下肺轉移性甲狀腺乳頭狀癌（高細胞變型）。 高細胞變型甲狀腺乳頭狀癌是 PTC 的一種形態變異型，多見于老年患者，比經典 PTC 侵襲性強，易出現甲狀腺外侵犯和轉移，對碘治療易抵抗。病理診斷要求高細胞占腫瘤細胞 30% 以上，高細胞的高度是寬度的 2 ~ 3 倍以上，最好長寬比大于 3：1，細胞質和細胞核具備典型 PTC 的特點。遺傳學特點包括 BRAF 基因突變和 TERT 啟動子基因突變陽性等。另外，PTC 侵襲性強的亞型還包括鞋釘樣變型和彌漫硬化型，后者病灶小、彌散分布、常伴顯著硬化，和大量砂礫體，其他諸如柱狀細胞型、實性型和小梁型的臨床意義尚有爭議。 表 1. 高細胞型 PTC 與柱狀細胞型 PTC 的對比   圖 3. 高倍顯微鏡下高細胞型 PTC 與 柱狀細胞型 PTC 的對比 病例 3 64 歲男性，右側甲狀腺巨大占位，侵犯周圍軟組織，右側腺葉切除術后病理：間變型甲狀腺癌（ATC）合并分化型甲狀腺乳頭狀癌（PTC）。 ATC 是侵襲性最高的甲狀腺癌之一，可由 PTC 進展而來，好發于老年女性，通常表現為頸部迅速增大的腫塊，質地較硬，組織學形態分為肉瘤樣、巨細胞型、上皮樣，三者亦可組合存在。ATC 高度惡性，常出現壞死、血管侵犯，免疫組化不表達 TG 和 TTF1，可表達 CK 和 PAX8，有時甚至不表達上皮標志物而容易被誤診為肉瘤。遺傳學特點除了分化性腫瘤固有的 BRAF、RAS 基因突變以外，還常有去分化相關的基因（例如：TP53、TERT, PTEN, CTNNB1）突變。 表 2.ATC 與 PDTC、FTC、PTC 的 常見基因突變  表 3. 病例 3 中，PTC 和 ATC 成分的 基因突變構成比有所不同  病例 4 36 歲女性，右側甲狀腺占位，右側腺葉切除術后病理：原發甲狀腺的乳腺型分泌性癌（MASC）。 MASC 是一種罕見腫瘤，多見于涎腺，迄今為止，原發甲狀腺的病例全球報道不超過 10 例。臨床表現方面，易出現淋巴結轉移，也有復發傾向，但絕大部分患者預后尚好、生存期較長。形態學特點是腫瘤邊界不清，易侵犯腺外組織，排列可呈實性、篩孔狀或乳頭狀、管狀，常有分泌現象，腺腔或細胞內可見分泌液存在。免疫組化特點是不表達甲狀腺濾泡上皮標志物 TG 和 TTF1，而表達乳腺相關標志物 mammaglobin、GATA3 等， PAX8 也可呈陽性表達。遺傳學特點是 t(12p13)/ETV-6，即 12 號染色體短臂易位、和 ETV-6 基因斷裂、重排。本例免疫組化：CK19+, P63-, TG-, HBME1+, TTF1-, PAX8-, BRAF-, galectin3-, CD56-, Syn-, S-100+/-, mammaglobin-/+, DOG.1-, β-catenin+, Ki-67+(5 ~ 20%)。  圖 4. 病例 4：原發甲狀腺的 MASC 有 t(12p13)/ETV-6 檢出 病例 5 65 歲女性，被外院診斷為「甲狀腺腺瘤」，左側腺葉切除術后病理: 轉移性腎透明細胞癌，隨后體檢證實患者存在腎臟腫瘤。 該病例形態學特點不符合甲狀腺腺瘤的診斷，完善免疫組化：CAM5.2+, vimentin+, CD10+, PAX8+, TG-, TTF1-, Syn-, calcitonin-, PTH-。不支持甲狀腺原發腫瘤的診斷線索包括免疫組化不表達甲狀腺典型標志物 TG 和 TTF1，細胞核不符合濾泡癌或乳頭狀癌的特點，有很多小核仁，腺泡之間有纖細的血管，濾泡內有血池。這些形態與表型的特點提示本例為由腎臟轉移到甲狀腺的腎透明細胞癌。 目前，腫瘤分子遺傳學的研究如火如荼，對基因突變和分子機制的探索也日益加深，但我們不能忽視經典的形態學觀察。形態分析是永不過時的研究手段之一，它和分子腫瘤學和諧統一，互為印證。相信在不久的將來，我們不僅可以通過檢查腫瘤的分子表型來判斷腫瘤的類型，也可以通過計算機輔助形態觀察等新技術來精準預測腫瘤的遺傳學異常和分子類型。  會議精彩瞬間    會議相關報道 |
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