檢驗醫學與蛋白質組學（三）蛋白質組學在檢驗醫學中的應用

      作者：黃山

      單位：貴州省臨床檢驗中心

一、蛋白質組學在腫瘤診斷中的應用

      尋找理想的腫瘤標志物，闡明腫瘤發生、發展過程中起關鍵作用的蛋白質分子，以用于癌癥的早期檢測診斷及預后評估一直是腫瘤研究領域的熱點和難點。由于癌癥的演變是多階段、多因素、多基因參與的復雜病理過程，致使腫瘤的基因診斷遇到了瓶頸，而早期缺乏用于篩查分離關鍵分子的有效技術手段，致使腫瘤檢測標志物的發展一直比較緩慢。臨床上較早就已經開展了一些腫瘤早期診斷的實驗室檢查，如甲胎蛋白用于肝癌的篩檢，前列腺特異性抗原用于前列腺癌的篩檢，癌胚抗原用于大腸癌的篩檢等。但是，這些單獨使用的腫瘤標志物尚達不到理想的診斷結果，如前列腺特異性抗原用于前列腺癌篩檢雖然特異性較好，但敏感性卻較差，導致部分患者被漏檢，甲胎蛋白用于肝癌篩檢由于特異性較差，陽性預測值較低等。近年來，隨著蛋白質組學的迅速發展，越來越多的腫瘤標志物被發現，相應檢測方法不斷完善，為腫瘤早期診斷帶來了新的方式和研究領域，大大加速了其發展。惡性腫瘤發生過程包括許多基因突變從而導致蛋白質的表達、結構和功能改變，最終導致細胞周期失控，細胞凋亡能力下降，細胞浸潤轉移能力加強。蛋白質組學可以分析、鑒定腫瘤細胞的蛋白質分子變化，為腫瘤的診斷提供極有價值的信息。目前，許多學者已經在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、肝癌、腎細胞癌、膀胱癌和肺癌等早期診斷的研究中應用蛋白質組學技術并取得了一定成果，部分腫瘤蛋白質組數據庫已建立，發現了許多新的腫瘤標志物和一些腫瘤相關的蛋白質。

       1.結直腸癌

      目前，結直腸癌已上升為我國腫瘤發病率的第三位，發病率呈逐年升高趨勢，5年生存率為50%，約有1/3的患者治療時已屬晚期。腸鏡檢查可以輔助診斷結直腸癌，但是不能早期診斷而且給患者帶來極大的痛苦，而臨床常用于早期診斷的腫瘤標志物CEA，敏感性不高，因此，尋找結直腸癌敏感的特異性早期診斷方法，是目前臨床亟待解決的難題。

       Jungblut等將結腸癌標本與正常結腸黏膜進行比較分析時，發現肝脂肪酸結合蛋白、肌動蛋白結合蛋白/平滑肌蛋白22-α和環氧合酶-2在腫瘤組織中表達下調，而熱休克蛋白70及鈣結合蛋白S2100家族中的幾種蛋白質的表達是上調的，且其差異有統計學意義。他們還發現在分子量為13000和pI值為516處的蛋白質僅出現在癌組織蛋白質圖譜上，該低分子量蛋白亦表達于潰瘍性腸炎和息肉性腺瘤。由于該蛋白在結直腸的癌前及癌變組織中有較高的特異性，須進一步了解其在癌變中的作用。Stulik等通過對結直腸癌組織、癌前病變組織（結腸息肉）及正常結腸黏膜組織的比較蛋白質組學分析，發現癌變組織中有57種蛋白質的表達量顯著增加或減低。用基質輔助激光解析電離/飛行時間質譜和液相色譜-四極管-飛行時間質譜（LC-Q-TOF-MS）對其中的18 種高豐度蛋白質鑒定分析，發現包括 L-FABP 、CAH1、S100AⅡ、PPIASE、膜聯蛋白Ⅲ、DDAH 、膜聯蛋白Ⅳ、細胞角蛋白18和Prohibitin在內的9種蛋白質在癌前及癌變組織有顯著改變，認為上述指標可用于結直腸癌的早期診斷，余下的9種蛋白質，包括EF-2、MnSOD 前體、S100A8、S100A9、PPIASG、nm23H1G、細胞周期蛋白和溶血磷脂酶，僅在癌變組織中表達增加，可作為特異性診斷指標。Ｙu等收集了55例各臨床期結直腸癌患者、35例息肉性腺瘤患者以及92例健康人血標本，采用SELDI技術對其血清蛋白進行研究，發現4種蛋白質（分子量分別為5911、8922、8944和8817）在結直腸癌患者血清中表達量明顯升高，而在健康人群中低表達，用這4種蛋白質作為腫瘤標志物檢測結直腸癌，靈敏度為92%，特異性89%，陽性預測值為86%；用7種蛋白質（分子量分別為17247、18420、5911、9294、4654、21694和21742）區分結直腸癌和息肉性腺瘤，靈敏度為83%，特異性為89%，陽性預測值為89%；其中分子量為5911的蛋白質在3種人群中的表達量逐步增加，提示其在結直腸癌的發生與發展中有極其重要的作用。

        2.卵巢癌

       卵巢癌是惡性程度最高的婦科腫瘤之一，由于缺乏可靠的生物標記和晚期出現臨床表現，5年生存率為20%~30%，由于缺乏理想的檢測標記物和有效的晚期治療措施，卵巢癌仍然極大地威脅著女性健康。臨床多采用CA125和hCG等指標對卵巢癌進行檢測，但CA125敏感性不高，僅檢出卵巢癌50%的早期病變，hCG的特異性則不強。

      Jones等用激光捕獲微切割技術處理樣品，再用雙向凝膠電泳對侵襲性卵巢癌和非侵襲性、低惡性卵巢腫瘤標本檢測分析，發現：在所有侵襲性卵巢癌蛋白質圖譜中出現了13個特異蛋白斑點，而在非侵襲性、低惡性卵巢腫瘤中消失或低表達；另外10個蛋白質斑點則出現在非侵襲性、低惡性卵巢腫瘤的圖譜，在侵襲性卵巢癌中消失或低表達。這些特異蛋白質經質譜鑒定，用激光捕獲微切割技術結合蛋白免疫印跡、反相蛋白分析進行驗證，結果顯示FK506結合蛋白、RhoG-蛋白解離抑制物（RhoGDI）和乙二醛酶-1在人類卵巢癌中特異高表達。Petricoin等認為，由于器官與組織都有血液灌注，組織內的蛋白分子將會隨著血流被帶到外周循環中，因此，檢測外周血中蛋白譜的改變同樣能反映腫瘤組織中蛋白質譜的改變。他們應用SELDI蛋白質芯片技術對50例卵巢癌患者與50例非卵巢癌對照進行血清的蛋白質質譜分析，結合聚類分析及遺傳算法得到卵巢癌特異肽質量指紋譜，并用以臨床檢測，結果50例卵巢癌全部被檢出，其中包括18例Ⅰ期患者，66例非惡性腫瘤對照組63例確定為非惡性腫瘤，該法篩查卵巢癌患者（包括早期），靈敏度為100%，特異性95%，陽性預測值為94%，遠優于CA125。目前美國國家癌癥研究所（NCI）正在進行該方法單獨或聯合其他篩查方法檢測Ⅰ期卵巢癌的試驗。蛋白組學除了能檢測癌細胞分泌的蛋白質外，還能用于研究非腫瘤來源的標志物。Bandera等篩選出一分子量約為11700的血漿蛋白標志物，經鑒定為結合珠蛋白-α（Hp-α），RT-PCR及蛋白免疫印跡方法均未檢測到卵巢癌細胞中Hp-α的表達，推測卵巢癌患者血清中 Hp-α的增多與特異性裂解酶或蛋白間相互作用使 Hp裂解有關。雖然 Hp-α并非卵巢癌細胞所分泌，但可作為卵巢癌的診斷標志物，單獨應用時敏感性為64%，特異性為90%；與 CA125聯合應用對卵巢癌診斷敏感性達91%，特異性達95%。

        3.前列腺癌

       前列腺癌在許多西方國家是男性最常見的惡性腫瘤，占男性癌癥死因的第2位。在我國發病率不高，但是近年來隨著人口老齡化及生活條件的改善，發病率有明顯增加的趨勢，躍居男性泌尿、生殖系統惡性腫瘤發病率的第3位。臨床上診斷前列腺癌的主要指標是PSA，但是該指標特異性不強，診斷前列腺癌和良性前列腺增生中存在較高的假陽性和假陰性。近年來，臨床采用游離PSA/總PSA來檢測該病，診斷特異性上提高25%~35%，但是臨床仍需要更為理想的檢測指標。

       Alaiya等采用2-DE及PDQUEST軟件對來自前列腺增生和前列腺癌患者的組織細胞進行對比分析，結果發現包括增殖性細胞核抗原（PCNA）、肌鈣網蛋白、HSP90、pHSP90、癌蛋白18（v）、延長因子2、GST2pi、超氧化物歧化酶和磷酸丙糖異構酶在內的9種蛋白質在惡性前列腺癌中顯著增加，而原肌球蛋白-1、原肌球蛋白-2較前列腺增生減低。Adam 等用SELDI蛋白質芯片檢測了血清中蛋白質譜的改變，鑒別了前列腺癌、良性前列腺增生與正常人，特異性達到97%，敏感性達83%。Qu的研究中，用SELDI蛋白質芯片技術結合樹型分析方法分析了前腺癌患者血清與非前列腺癌對照組血清，并得到了蛋白質譜。用其中21個特異性蛋白質來診斷前列腺癌與非前列腺癌，特異性與敏感性可達97%。

        4.肝癌

      我國惡性腫瘤中，肝癌病死率位居第2位。血清甲胎蛋白（AFP）是臨床診斷原發性肝癌最常用的檢測標志物，但仍有30%~40%的肝癌患者血清 AFP呈陰性或低濃度。這在一定程度上增加了診斷原發性肝癌的困難。由于肝癌的早期診斷治療有助于提高根治率和術后生存率，所以臨床迫切希望有效的早期診斷方法的出現。

      Seow等用蛋白質組學研究肝細胞癌細胞株（HCC2M），發現與癌變有關的蛋白類型，包括142323蛋白、連接素、抑制素等。Poon等用全蛋白組表達譜方法分析肝細胞肝癌患者及慢性肝病患者的血清，發現在常見的2384個血清蛋白質組特征中，有250個在肝癌和慢性肝病間有顯著差異，在進展期的肝細胞肝癌（包括有淋巴浸潤和遠處轉移兩種亞型）患者的血清中，這些蛋白質聚集成簇，由此認為通過蛋白質組學技術可以找尋特異的腫瘤標志物，用于肝細胞肝癌的檢測和分型。LeNaour分析了37例肝細胞肝癌患者和31例 HBＶ/HCＶ慢性感染患者的血清，同時還分析了116例其他腫瘤患者血清及24例正常者對照，發現10%肝細胞肝癌患者的血清中可以檢測到8種蛋白的自身抗體，而健康人群中卻沒有。在慢性肝炎患者血清中可檢測出其中4種自身抗體，檢出率與肝癌相當，另4種蛋白：Careticulin異構體、細胞因子8、核苷酸二磷酸激酶A、F1-ATP合成酶B亞單位的自身抗體只出現于肝細胞肝癌中，與 HBＶ/HCＶ狀態無關，其中Careticulin誘導的自身抗體在肝細胞肝癌中檢出率為27%，因此認為這些抗體的檢測可以在 HBＶ/HCＶ高危患者中早期診斷肝細胞肝癌。Steel等根據肝細胞肝癌高危因素將研究對象分成健康人群組、健康HBＶ攜帶者組、活動性 HBＶ感染者組和肝細胞肝癌患者組，進行血清多肽的蛋白質組學研究，發現補體C3羧基片段和載脂蛋白A1的異構體在肝細胞肝癌組中顯著降低，考慮進一步研究以判斷其是否滿足腫瘤標志物特異性的要求。相當一部分肝癌患者最終會演變為肝硬化和肝衰竭。蛋白質組學為肝硬化的早期無創性診斷提供了一種新思路。Ｘu等采用SELDI蛋白質芯片技術對硫代乙酰胺誘導致肝硬化的小鼠血清蛋白質進行了分析，篩選出一種3495kD的蛋白質生物標記，并用 MALDI-TOF-MS和肽質量指紋圖譜對其進行了鑒定，認為該蛋白是一種富組氨酸糖蛋白，其對肝硬化檢出的敏感性和特異性均高于92%。

         5.乳腺癌

      乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，在美國40~55歲的女性中，乳腺癌占死因的首位。在我國，乳腺癌的發病率呈上升趨勢。診斷乳腺癌常用的血清腫瘤標記物如CA15.3因其低的敏感性（23%）和特異性（69%），不適用于乳腺癌的早期檢測，而蛋白質組學技術可以幫助尋找新的早期診斷的腫瘤標志物。

        Li等在乳腺癌研究中，利用SELDI蛋白質芯片技術篩查了169份血清樣品，其中包括103名乳腺癌（0期4例、Ⅰ期38例、Ⅱ期37例、Ⅲ期24例），41名健康婦女及25名良性乳腺疾病患者，得到乳腺癌患者血清與對照組血清蛋白質譜，然后對血清蛋白質譜進行篩選，找出3種特異性蛋白質，利用這些蛋白質來診斷0~Ⅰ期乳腺癌，敏感性與特異性分別為91%、93%。LeNaour等通過對30例乳腺癌、116例其他腫瘤和25例正常乳腺組織進行血清蛋白質組分析，發現了血清中的一種新的調節RNA-蛋白質相互作用的原癌蛋白—RNA結合蛋白調節亞單位（RS/DJ-1），其僅在部分乳腺癌組織中表達，而未見于正常組織。

二、蛋白質組學在病原微生物檢測中的應用

       感染性疾病自人類歷史以來，就是人類主要抗衡的疾病之一。對病原微生物的研究，一直都是醫學領域的研究熱點。目前，一些新的感染因子，如 HIＶ、Ebola、SARS病毒等層出不窮，一些原來以為已被控制的病原微生物，如肺結核病菌、多抗藥鏈球菌等，又重新威脅著人們的健康。這些都是感染性疾病亟須解決的問題。對人類感染性疾病的病原體進行蛋白質組學研究，同時結合血清學，對其進行分析，可為感染性疾病的診斷、治療、預防等方面的研究提供新的手段和依據。

       全球大約30%的人是弓形蟲的攜帶者。弓形蟲可以通過孕婦感染胎兒，因此對孕婦是否感染了弓形蟲的檢測非常重要。但是，目前采用的檢測手段僅限于血清學篩選和PCR法。這兩種方法只能檢測到10%的感染孕婦。對AIDS患者來說，鼠弓形蟲是最主要的致命性腦損傷的病因，因此，能否早期診斷對治療來說尤為關鍵。雙向凝膠電泳采用銀染法和免疫雜交技術研究弓形蟲感染患者血清的結果發現，9種弓形蟲蛋白出現于所有的血清樣品中，其中7種與疾病的不同時期有關，因此這些弓形蟲蛋白可以用作診斷標記。雙向凝膠電泳和免疫雜交技術研究還發現，感染了螺旋體的患者在疾病的不同時期，血清中有與螺旋體蛋白OspA、OspB、OspC、鞭毛蛋白、p83/100和p39反應的各種抗體。這些螺旋體蛋白可以作為診斷標記的蛋白質。

       對青霉素和紅霉素有耐藥性的肺炎鏈球菌有 M 和MLS兩種表型。蛋白質組的研究發現M 型特異地表達甘油-3-磷酸脫氫酶，而MLS型的蛋白質組與敏感菌沒有差別，是通過甲基化修飾核糖體RNA，阻止紅霉素與核糖體結合，從而拮抗紅霉素。此發現可應用于該肺炎鏈球菌的診斷分型。

      20世紀90年代，人們就發現利用 MALDI-TOFMS分析細菌全細胞時可以檢測到大分子質量蛋白質，并且可以根據細菌的圖譜鑒定未知細菌。Edward-Jones等利用 MALDI-TOFMS分析了金黃色葡萄球菌的甲氧苯青霉素耐藥性，分析了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和金黃色葡萄球菌甲氧苯青霉素敏感株（MSSA）的全細菌 MALDI-TOFMS圖譜的差異，建立了一種新的檢測 MRSA的方法。

三、蛋白質組學與新藥開發

      20世紀80年代以來，新藥開發從以化學合成為主向生物學時代轉變，特別是利用大規?；蚪M研究方法和成果，為臨床用藥的高效性、針對性和安全性及新藥開發、評價提供了新的模式。由于疾病的表征是在蛋白質上，許多疾病如癌癥、心血管疾病等是多種基因產物—蛋白質群體共同作用的結果，因此很難找到關鍵的基因，從基因水平進行治療；另外，作用于DNA的藥物，大多數選擇性差，毒性大，有嚴重的細胞毒性，也是制約基因治療的重要因素。通常用于藥物治療的藥靶主要是蛋白質，據研究，按人類主要的100多種疾病進行計算，還應該有3000到15000種的蛋白質具有成為藥靶的可能，蛋白質組學作為發現藥靶的主要技術平臺，越來越受國際制藥業界的垂青。

四、篩選疫苗和研發抗體藥物

      傳統的篩選疫苗的方法需要通過大量的試驗來排除可能的抗原物質，相當費時，在有限的時間內只能得到少量的種子疫苗，并且最終有可能一無所獲，結合基因組學及蛋白質組學的方法可以快速得到一系列的疫苗候選蛋白質，篩選后得到理想的抗體。此外，利用蛋白質組學技術和藥物基因組學技術的配合，可直接生產各種抗體藥物，經注射或口服進入人體內直接發揮防治疾病的作用，這種方法經證實對某些非傳染病也是有效的，有很好的應用前景。

五、蛋白質組學在檢驗醫學中的其他應用

       1.常規體液檢查中的拓展

      中樞神經系統疾病能夠顯著影響腦脊液（CSF）中蛋白質的濃度以及蛋白質存在的形式，因此對腦脊液的蛋白質分析具有重要的臨床診斷價值。建立蛋白質定量表達圖譜，比較正常和疾病狀態下蛋白質圖譜的差異，可以為中樞神經系統疾病提供新的診斷指標，有利于快速診斷。人類CSF 蛋白質圖譜 Goldman于1980年就提出，之后陸續有關于應用蛋白質組學技術對人類CSF蛋白質組的研究報道，在神經系統紊亂中CSF蛋白質差異性改變、CSF與血清蛋白質譜的區別以及CSF蛋白質全譜的完善方面都取得了一定的研究成果，發現了可作為大腦紊亂診斷性標志的CSF蛋白質，如14-3-3腦蛋白以及作為Creutｚfeldt-Jacobs疾病的診斷性標志（P130、P131）。Kim等應用雙向凝膠電泳和 MALDI-TOFMS測定了阿爾茨海默病、唐氏綜合征（DS）、皮克?。≒iD）以及正常老年對照組額葉皮質和小腦組織的組胺2N-甲基轉移酶（HMT）水平，結果發現，在額葉皮質，與對照組相比，DS患者的 HMT顯著下降，PiD患者顯著升高。

       尿液是人體最容易得到的體液，已經被廣泛的研究，臨床也對尿液開展了多項檢測項目。尿液是一個高度復雜的蛋白質混合物，這些蛋白質來自血液在腎小球中的過濾產物、腎的分泌物及泌尿生殖器管道的分泌物，以往的研究重點大多在于對蛋白質的研究，但是由于技術的局限，對于一些結構相近的、低豐度的蛋白質無法分離和鑒別，近年來，應用蛋白質組學對尿液進行分析，可以檢測出這些蛋白質，發現了很多新的用于臨床檢驗診斷的蛋白質生物標記。Clarke等收集了34例腎移植患者的不同期的臨床尿標本，其中17例發生了急性排斥反應。他們用SELDI蛋白質芯片技術對所收集的標本進行了蛋白質分析，發現了5種可以診斷腎移植急性排斥反應的蛋白質生物標記，分子量分別為（6500、6700、6600、7100、13400），另外，用分子量10000和3400的兩種蛋白質對腎移植急性排斥反應檢出的敏感性為83%，特異性為100%。

       唾液在臨床診斷中的應用已經越來越受到人們的重視，因為其為臨床提供了一種簡單、快速、無創的檢測方法，也可用于短期和長期的病理紊亂及藥物治療監控。唾液的蛋白質組成主要由3種涎腺即腮腺、下頜下腺及舌下腺的分泌物決定，唾液中某些特異性蛋白已經作為臨床標記物被廣泛的應用，如表型各異的α-淀粉酶在臨床上作為常染色體等位基因遺傳標記物以及膽囊纖維化、糖尿病的指示劑。Ghafouri等用雙向凝膠電泳和 MALDI-TOFMS技術對唾液蛋白質組進行了研究，發現唾液中包含大量多種蛋白質，主要有α-淀粉酶、免疫球蛋白A、泌乳素誘導蛋白、鋅-α-糖蛋白、cystatins（S，SA，DandSN）、白介素-1受體拮抗劑、lipocalin-1、calgranulinAandB（S100A8andA9）、apolipoproteinA-I、脂肪酸結合蛋白和谷胱甘肽S-轉移酶等，并且認為該圖譜的構建有助于進一步構建各種疾病的差異蛋白圖譜，從而用于臨床疾病診斷。

      羊膜腔內羊水的量及成分與胎兒及母親有密切關系。羊水的成分復雜，通過監測羊水中的某些物質可以了解胎兒發育、成熟情況及有無胎兒畸形，在臨床有非常重要的意義。羊膜腔內感染（IAI）是分娩過程中出現的一種嚴重的情況，發生率2%~5%，早產者增至5%~15%，不但影響母親而且威脅著胎兒的健康。可使胎兒死亡和膿毒敗血癥發生率增加2倍，剖宮產率和產后子宮內膜炎增加3倍，并且臨產后很難獲得良好的治療效果。因此在分娩前識別IAI高危因素，盡早采取干預措施是治療IAI的一個關鍵因素。Gravett等采用SELDI蛋白質芯片技術，對懷孕的獼猴和孕婦的羊水進行蛋白譜的研究，發現羊膜腔感染的亞臨床狀態時，羊水中的calgranulinB和胰島素生長因子結合蛋白-1濃度明顯升高，這兩種蛋白質同樣也出現在母親的血清中，可以作IAI的診斷標志物用于早期診斷，而其他一些發生在感染后期濃度升高的蛋白質被證實是免疫調節因子，不能用于早期診斷。

       目前，蛋白質組學還廣泛應用到其他體液蛋白質研究中，如房水、淚液、關節滑液及人體分泌物等，這些研究對今后臨床檢驗醫學開展快速、準確的疾病診斷項目有著極其重要的作用。

         2.其他疾病診斷

     （1）心血管疾?。盒难芗膊∈钱斀袷澜缟贤{人類最嚴重的疾病之一，其發病率和病死率已超過腫瘤性疾病而躍居第一。觀察心肌細胞蛋白質表達水平的變化，或與高脂血癥、肥胖或糖尿病有關的肝蛋白質譜的改變，可以對這些疾病的發生機制產生獨特的解釋，并早期診斷或預警心肌缺血、高血壓、心肌肥大、心衰、心肌梗死的發生。

       擴張性心肌病（DCM）是一種嚴重的心臟病，病理機制復雜，有多種致病因素，需要做大量樣品分析。從1990年迄今，各個實驗室做了大量研究，獲得了DCM 患者和正常人心肌細胞的蛋白質組圖譜，共發現3300種蛋白斑點，對其中150種做了氨基酸序列分析，建立了一個有150種鑒定蛋白質的人類心肌細胞蛋白質組圖譜數據庫。研究發現有25種蛋白在DCM 患者和正常人心肌細胞中的表達水平有顯著性差異，鑒定了其中12種，有9種屬于 Hsp27家族，在DCM 患者細胞中表達水平升高或降低。

     Buscemi等應用雙向凝膠電泳技術和 MALDI-TOFMS技術研究心力衰竭的轉基因小鼠模型，結果顯示Rac-1轉基因小鼠的肌酸激酶 M 鏈明顯高于對照組，認為該蛋白的變化和心力衰竭末期相關，可以成為一新的預警因子。

     （2）自身免疫性疾病：蛋白質芯片技術在臨床上可用于鑒定引起自身免疫性疾病的抗體反應的蛋白質。患者的血清和芯片一起孵化后標記上熒光，就能用于檢測在自身免疫疾病中與特定蛋白結合的自身抗體，如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎和自身免疫性糖尿病等。蛋白質芯片技術使同時檢測多種自身抗體，制定針對于患者的個體治療成為可能，遠遠優于以往采用的ELISA、放射免疫和熒光免疫方法。

      （3）生殖系統疾病：生殖系統的疾病，如卵泡不著床、流產、不育、子宮內膜炎等，不是由于遺傳變異導致而是由于蛋白質表達、定位發生了差錯而致，許多分子水平的變化依賴于關鍵蛋白的翻譯后修飾，因此，蛋白質組學也適用于生殖系統的疾病的診斷和機制研究。鑒于此，有學者已經開始著手于對于這些疾病進行研究和臨床實驗。

       蛋白質組學的發展和一個個新的蛋白質組學技術的問世，給許多疾病的診斷特別在腫瘤早期準確診斷帶來了一場革命，受到了人們普遍的關注，可以說蛋白質組學在檢驗醫學領域有著十分光明的應用前景。但是蛋白質組學作為一門后基因時代的新興學科，發展還不成熟，還有很多需要解決的問題。蛋白質組學技術尋找疾病早期檢測標記物的研究雖然蓬勃開展，但依然存在蛋白質組學技術體系的靈敏度、重復性、高通量、自動化等因素的制約；標本處理后蛋白質種類范圍過窄；樣本的異質性給后續分析帶來的難度等問題。