NC | 彌漫型胃癌的蛋白質組學研究

胃癌（GC）在全球腫瘤死亡原因中排名第三，我國是胃癌發病和死亡的重災區。Lauren分型從形態學上將GC分為三種類型：彌散型，腸型和混合型，彌漫型胃癌（DGC）占GC的約30％，預后最差，且缺少有效的靶向治療手段。盡管國際上發表過基于基因組和轉錄組的胃癌分子分型，但均沒有與臨床預后實現有效的關聯性。本文對胃癌組織及其附近組織進行蛋白質組學研究，是DGC的第一個蛋白質組學分析，研究成果發表在Nature Communications雜志上。

材料：從2451名接受全胃切除術或胃大部切除術的胃癌患者，并選擇了146例DGC患者，經嚴格篩選后將84組樣本用于蛋白質組學處理。

質譜儀：Orbitrap Fusion Lumos和Q Exactive 平臺（Thermo Fisher）

檢測技術：label-free

該研究共鑒定到11340個不同的基因產物，覆蓋了腫瘤細胞及腫瘤微環境所有可能表達的蛋白。研究人員對胃癌與癌旁組織全蛋白表達譜進行聚類分析，將彌漫型胃癌分為三個分子亞型（PX1~3），且這三個亞型與生存預后和化療敏感性密切相關。這是世界上第一次實現在蛋白層面上對腫瘤進行分子分型，且分的的亞型與預后和化療有顯著性關聯。其中PX1型（細胞周期型），總生存時間最長；PX2型 (上皮-間充質轉化型)，生存預后介于PX1和PX3之間；PX3 （免疫通路富集型）患者腫瘤組織高表達蛋白富集在免疫響應相關通路和EMT相關蛋白上，總生存時間最短，并且該組患者對化療不敏感。

圖1. PX1-3中84名患者主要改變信號通路熱圖

該研究篩選出23個與預后相關的胃癌候選蛋白藥物靶標，并提示彌漫型胃癌在以下四個通路最有可能找到治療靶標：經典的腫瘤生長通路、代謝和氧化應激過程、細胞黏附和侵襲過程以及腫瘤和腫瘤微環境中的免疫調控。此外，該研究團隊還針對目前熱度較高的腫瘤免疫治療的“地形圖”進行了詳盡的分析。發現最近研究火熱的PD-L1/PD1在彌漫性胃癌中鮮有表達，不太可能適合用作彌漫型胃癌的治療靶標，而包括IDO1、ARG1和CD47/SIRPA等在內的多種免疫相關蛋白在彌漫型胃癌中表達較高，尤其在PX3腫瘤組織中顯著高表達，且表達量與生存時間顯著負相關，有可能作為免疫治療的候選靶標。

圖2. 候選靶向藥物的細胞定位和信號傳導途徑

蛋白質是生命的物質基礎、有機大分子、構成細胞的基本有機物和生命活動的主要承擔者。近年來，利用質譜技術平臺，蛋白質組學研究技術不斷發展創新，根據研究方法主要分為定性蛋白質組學、定量蛋白質組學和修飾蛋白質組學，助力科學工作者在大規模水平上研究蛋白質的特征。