“孤獨(dú)喬治”的DNA，揭示了抗癌和長(zhǎng)壽相關(guān)基因

圖1 孤獨(dú)的喬治

孤獨(dú)喬治（Lonesome George），是一只平塔島象龜?shù)拿帧?strong>它身份特殊，是平塔島象龜（Geochelonenigraabingdoni）中已知的最后一個(gè)個(gè)體，該亞種屬于生活在加拉帕戈斯群島的加拉帕戈斯象龜（Galapagos tortoise）的11個(gè)亞種之一，被認(rèn)為是世界上最稀有的動(dòng)物，也是加拉帕戈斯群島乃至全球物種保護(hù)的象征之一。

從1971年被發(fā)現(xiàn)到2012年確認(rèn)死亡，孤獨(dú)喬治在世界上生活了約100年。它的死亡，宣告屬于加拉巴戈斯象龜平塔島亞種的“孤獨(dú)喬治”物種永遠(yuǎn)地從地球上消失了。

象龜是為數(shù)不多的能存活上百年的爬行動(dòng)物類群。科學(xué)家自然要追問(wèn)——為何象龜能有這么長(zhǎng)的壽命？為何其他生命卻只能存活十幾年甚至幾個(gè)月？

圖2 美國(guó)自然歷史博物館中“孤獨(dú)的喬治”的標(biāo)本

衰老不可避免，但它是如何發(fā)展的呢？

細(xì)胞衰老，是生命體衰老和死亡的基礎(chǔ)。要闡明機(jī)體衰老的機(jī)制，我們必須從研究細(xì)胞衰老的機(jī)制開(kāi)始。

研究顯示，衰老的主要特征包括：

• 基因組穩(wěn)定性下降；

• 衰老細(xì)胞的積累；

• 細(xì)胞分裂過(guò)程中端粒的損耗；

• DNA甲基化等表觀遺傳的改變；

• 蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的喪失；

• 線粒體功能喪失；

• 炎癥等細(xì)胞間的異常作用；

• 干細(xì)胞損耗；

• 營(yíng)養(yǎng)感知的放松管制。

如果我們有方法抑制或延緩以上的一個(gè)或幾個(gè)進(jìn)程，就能起到抗衰老的作用。

       因此，科學(xué)家將比較基因組分析（即利用自然選擇的機(jī)制來(lái)尋找與復(fù)雜性狀和過(guò)程相關(guān)的基因和生化途徑）技術(shù)應(yīng)用于長(zhǎng)壽哺乳動(dòng)物的基因組中，以此揭示在調(diào)節(jié)與年齡相關(guān)的疾病中發(fā)揮重要作用的信號(hào)和代謝網(wǎng)絡(luò)。

圖3 細(xì)胞衰老的幾大特征

近年，美國(guó)耶魯大學(xué)的科學(xué)家采用“孤獨(dú)的喬治”和一只阿爾達(dá)布拉象龜?shù)难簶颖具M(jìn)行了基因組測(cè)序。通過(guò)與其他近緣種的基因組進(jìn)行比較，他們發(fā)現(xiàn)這些象龜擁有許多與DNA修復(fù)、免疫應(yīng)答和癌癥抑制相關(guān)的基因變異，而這些變異是其他壽命較短的脊椎動(dòng)物所不具備的（相關(guān)論文在線發(fā)表于《自然—生態(tài)與進(jìn)化》，Nature Ecology & Evolution）。

圖4 象龜基因組分析的特性分類

該研究小組發(fā)現(xiàn)，象龜基因組中有43個(gè)基因在其進(jìn)化過(guò)程中受到了特異性的正向選擇，其中包括微管蛋白骨架相關(guān)基因TUBE1和TUBG1，胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸基因VPS35——而微管蛋白對(duì)于保持細(xì)胞形狀、運(yùn)動(dòng)、胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸有著不可或缺的作用；

更為重要的是，這些正向選擇的基因還包括AHSG、FGF19和TDO2，其表達(dá)水平與人類老齡化相關(guān)。其中，TDO2基因編碼是犬尿氨酸途徑中負(fù)責(zé)降解色氨酸的第一個(gè)酶，具有調(diào)節(jié)年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的功能。TDO2被認(rèn)為在衰老和年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿茲海默癥及帕金森中能夠發(fā)揮重要作用——通過(guò)抑制TDO2，可以延長(zhǎng)動(dòng)物壽命。

我們知道，免疫系統(tǒng)是防御病原體入侵最有效的武器，它具有識(shí)別和排除抗原性異物、與機(jī)體其他系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)，共同維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和生理平衡的功能。在許多物種中，免疫功能作為進(jìn)化驅(qū)動(dòng)因素，承受著強(qiáng)大的選擇壓力并且在衰老及相關(guān)疾病中發(fā)揮起了重要作用。它可以清除衰老細(xì)胞、提高機(jī)體免疫力以及遠(yuǎn)離癌癥威脅，是對(duì)抗衰老的主力軍。

研究人員分析了與免疫系統(tǒng)相關(guān)的891個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)正向選擇的調(diào)節(jié)免疫力的基因也在象龜中廣泛存在并表現(xiàn)出多個(gè)拷貝的情況，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)基因的擴(kuò)增可以抵抗病原體和癌癥發(fā)生。

長(zhǎng)壽生物在理論上面臨更高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但是，研究人員發(fā)現(xiàn)龜類的腫瘤抑制基因較其他脊椎動(dòng)物有所擴(kuò)張，例如SMAD4、NF2、PML、PTPN11和P2RY8等基因存在重復(fù)現(xiàn)象。另外，象龜基因的特異性復(fù)制對(duì)兩個(gè)原癌基因MYCN和SET造成了影響——已知SET復(fù)合物會(huì)導(dǎo)致線粒體損傷，是細(xì)胞凋亡的第一步。

圖5 象龜長(zhǎng)壽和抗癌相關(guān)基因

研究人員還發(fā)現(xiàn)，象龜中一些參與DNA損傷修復(fù)的基因及保持DNA穩(wěn)定的基因也發(fā)生了重復(fù)，例如NEIL1、RMI2和XRCC6基因。其中XRCC6基因在象龜和裸鼴鼠中都發(fā)生了突變，而裸鼴鼠又恰恰是最長(zhǎng)壽的嚙齒動(dòng)物，這表明了一個(gè)可能的趨同進(jìn)化過(guò)程。

端粒，是存在于染色體末端的一段DNA蛋白質(zhì)復(fù)合體，有助于保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期。細(xì)胞分裂次數(shù)越多，其端粒損耗越多，細(xì)胞壽命越短，因此端粒損耗和衰老之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。研究人員發(fā)現(xiàn)了象龜中的DCLRE1B基因的一個(gè)突變，該突變可能影響其和端粒重復(fù)結(jié)合因子2（TERF2）的結(jié)合。DNA損傷修復(fù)和端粒相關(guān)基因的突變，可能共同影響端粒動(dòng)力學(xué)過(guò)程，進(jìn)而影響龜?shù)膲勖?/p>

圖6 象龜中的DNA修復(fù)反應(yīng)

龜鶴延年。在我國(guó)，民間歷來(lái)就將龜視為一種寓意長(zhǎng)壽吉祥的動(dòng)物。對(duì)于衰老機(jī)制的研究，實(shí)在關(guān)乎動(dòng)物及人類的福祉。

研究人員表示，對(duì)孤獨(dú)喬治基因測(cè)序的研究揭示了與延長(zhǎng)壽命相關(guān)的特定進(jìn)化策略，并擴(kuò)展了人們對(duì)衰老的基因組決定因素的理解。同時(shí)，這些新的基因組序列也為恢復(fù)象龜種群提供了重要的資源。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，喬治又并非全然是“孤單”的。