中醫走向世界的契機

近年來，現代醫學正在進行著一場顛覆西醫自身傳統醫學觀念的革命性進步，提出了“個性化醫療”（personalized medicine）的新概念。目前大多數的疾病治療手段，雖然是為一般病人所設計的，但其中仍有相當一部分病人得不到正確的治療，其主要的根源就是沒有對疾病分析病因，而采取“一刀切”（one-size-fits-all）的治療方案。這種一刀切的萬全之策的傳統治療方法，在疾病預防、診斷和治療方法被證明是低效的、昂貴的，有時甚至有害的，且不適合目前的臨床試驗研究。因此，現代醫學的個性化醫療從以往對疾病一刀切的治療，到針對不同病人進行精準分析，找出更有效的對癥診療方案，冀以提高診療質量，可以說是現代醫學的一個飛躍。（見圖1）

圖1  個性化醫療與現階段醫療的比較

個性化醫療更好地為病人的健康服務提供了新的機遇，同時也帶來了新的獨特的挑戰。現代醫學提出這樣的觀點，是基于西醫臨床長期以來的一刀切的治療方案，暴露出了不可容忍的弊端。當在2003年人類基因組的完整測序完成后，開始了真正的個性化醫療實踐嘗試，美國加州大學圣地亞哥分校Schork NJ教授[1]在《自然》雜志發表的題為“個性化醫療：個體試驗的時代”的文章上這樣說到，“每天有數百萬的人在服用西藥，而沒有對他們起到應有幫助。在美國，排名前10位的最暢銷藥物，事實只對4%~25%的服用患者起到了作用。有些藥物，如常用的降膽固醇藥他汀類藥物（statins)，僅僅對2%人有效”（見圖2）。盡管他汀類藥物對許多高危患者的心血管疾病的初級和二級預防都是有益的，但副作用就是肌肉病癥和嚴重肝病。他汀類藥物在不同的病人中會產生不同的結果，因此利用個體化醫療技術，可以更好地選擇病人，更精確地最大化利益，同時降低風險的負面影響。

圖2  非精準醫療的療效[1]

許多人認為“個性化醫療”和“精準醫學”（precision medicine）是一回事，它們之間有區別嗎？應該說是有的，精準醫學主要是以個人基因組信息為基礎，結合蛋白質組、代謝組等相關內環境信息，為病人量身設計出最佳治療藥物和方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫療模式，所以精準醫學是對“基因”下藥。精準醫學開始時主要是針對癌癥患者的，因為癌癥患者幾乎每位都要做活檢，據此來判斷腫瘤的生物標志物或基因組學，因此，精準醫學是更偏重于病人基因的靶向治療。

而個性化醫療是在精準醫學的基礎上進一步的運用發展，更加因人施治，即根據個體在分子學水平、生理狀態、所處環境、生活方式，甚至經濟狀況等的微妙獨特的特征，來為他們的疾病提供適身合體的醫療干預，所以更加人性化[3]。個性化醫療運用范圍更加廣泛，更富有挑戰性，最近個性化醫療概念已經從癌癥治療運用到了臨床各科疾病（見圖3）。

圖3  個性化醫療的內涵和范圍

現階段的衛生保健體系正處于危機之中,因為其價格昂貴、被動、效率低下，而且主要集中在對晚期疾病的一刀切的治療方法上。個性化醫療帶來的好處是多方面的，顯而易見的，首先是將醫療的重點從治療轉向預防，由于診斷和治療的準確性和預測性提高，一方面可以及早治療，另一方面可以減少不當的治療，減少不必要的不良反應。其次可以提高患者對治療的依從性，提高療效，使患者更加了解自己的病況和樹立戰勝疾病的信心。第三還可以減少不必要的及高風險的侵入性檢測，降低醫療開支。因此，個性化醫療將對每位患者的各種數據歷史資料，建立一個更準確診斷、及早干預、有效安全、經濟價廉、及時預防，對人對癥的“量體裁衣”醫療體系（tailored therapies）。這是個性化醫療發展的方向和原動力。從以上的分析，我們可以看出，個性化醫療更富有生命力，更符合中醫辨證施治的思維模式，與中醫學有著非常相近的醫療框架和科學邏輯概念。

目前大家所熟悉的隨機臨床對照試驗（RCT）方法，自1948年首次被設計用于評估鏈霉素治療結核病的療效以來，一直被視為是判斷臨床干預效果的“黃金標準”[3]。許多人認為中醫針灸方藥效果不確定，甚至很大程度上懷疑中醫針灸療效，就是因為中醫針灸方藥無法很好地進行RCT的檢驗。事實上，這些年來隨著個性化醫療的深入開展，科學家們也意識到了這種RCT檢驗的缺點和弊端，多個個體單元研究使用相同的一刀切研究協議，忽略了個體和環境因素的差異，可能會減少主要中心研究相關效應，盡管大多數的治療方法都是為普通病人設計的，但他們可能不會對所有人都有好處。并且隨著許多疾病生物標記的發現，疾病分類更加細致，因此對于傳統的RCT來說，要達到足夠的樣本量就越來越不容易，利用傳統的RCT研究設計變得更加困難和不準確。因此認為臨床干預不能僅僅只依靠單一的黃金標準檢驗方法來作判斷，而且這種傳統的RCT研究方法，對于新藥的研制從投入研究到完成審批往往長達7年以上，需要巨大的資源，包括大量的人力、基礎設施和財政資源[4]。近年來生物科技迅速發展，因此就迫切需要有效地能夠簡化新藥開發，節省開支及成本，并在分子生物學家、臨床醫師、患者之間找到一種新的平衡點。醫學研究者的目的在于研發新的試驗方法，隨后而得出新的試驗結論，更主要的是RCT忽略了醫療科研環境中的個性化特點[5]，這就迫切需要我們比較個性化和一刀切的策略之間的結果和安全性，不斷完善和提高臨床檢驗方法準確性和可靠性。事實上科學家們發現在某些情況下，單臂觀察研究（single-arm observational studies）可以為個性化的方法提供必要的證據。美國癌癥研究學會（AACR）在2014年的癌癥進展報告中，特別提出了創新性臨床試驗方法[6]。

“籃子試驗”（basket Trial）本質就是用一種藥物應對不同部位的疾病，也就是中醫所說的“異病同治”（見圖4）。以往西醫是按傳統的腫瘤分類即按部位，如肺癌、胃癌、乳癌等，或形態病理學如腺癌、鱗癌等結果來進行治療，但這種分類對治療的指導意義及藥物的適用人群都是有限的。而目前西醫為了更好地提高療效，把某種靶點明確的藥物比作一個籃子，將帶有相同靶基因的不同癌，給予針對性靶向治療藥物，因其相同的本質而放入一個籃子中來進行研究和治療，就是用一種藥物應對不同的腫瘤，而不是僅按疾病的病種或者部位來劃分和治療。如間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變不但是非小細胞肺癌的驅動基因，也是其他惡性腫瘤包括肺癌、淋巴瘤、腎癌、神經母細胞瘤等的驅動基因，這意味著可以將帶有這種驅動基因的不同腫瘤歸為一類，放在一個籃子里使得都能用同一種藥物來進行治療，大多數的籃子試驗都是與組織形態學無關的。

圖4  籃子試驗示意圖

如果按原來的RCT試驗設計思路，因為在某個特定解剖學位置且含有某個特定突變的腫瘤通常比較少見，收集齊足夠的患者數進行大型臨床試驗會變得很困難，而這時籃子實驗就幫我們跨越了這個障礙。但是其缺點也不容忽視，因為大多數的籃子試驗都與組織形態學無關，要把不同的腫瘤類型相比較，涉及到數據分析統計的問題，此外，臨床實驗的入組人數較少，那么結果的置信區間就會變大，降低了研究的可應用性，有時需要多重試驗。還有就是，解剖學位置真的不用再考慮了嗎？當然也不盡然。解剖學位置也是疾病治療和預后判斷上一個重要的參考因素，不能夠完全忽略。

“雨傘試驗”（umbrella trial）本質就是用某一部位的疾病根據其分類而采用不同的藥物來應對，也就是中醫所說的“同病異治”（見圖5）。現代醫學形象地把某一部位的疾病比作傘柄，而造成疾病的病因比作是傘骨，例如把肺癌比作傘柄，而具有不同的驅動基因，如KRAS、EGFR、ALK比作是傘骨，它們聚攏在同一把雨傘之下，這把大傘，就是將不同的靶點檢測在同一時間里完成，然后根據不同的靶基因，分配不同的精準靶藥物。雨傘試驗的最大優勢，在于將非常少見的突變事件集中起來，變少見為“常見”事件，這無論對加速少見疾病的臨床試驗還是對于某一個體獲得精準治療的機會，都具有特別的意義。不再只考慮疾病的起源部位，只要找到突變靶點的病因，“治病求本” 就能用相應的靶向藥治療。

圖5  雨傘試驗示意圖

雨傘試驗的缺點是相對于籃子試驗來說，樣本的數量要求較大，而且試驗的周期也較長，且對各種的治療條件也較敏感。總之，這些精準靶向治療的科研方法，加速了藥物的開發和臨床醫學的發展，是革命性的創新，因為這兩項試驗一旦開啟，可能不用幾年，只需要幾十例患者就能夠得到加速批準，讓藥物上市。特別是癌癥患者將能更快地用上有效的治療藥物，而不會像過去那樣需要漫長的等待。

單病例隨機對照試驗（N-of-1 trial），顧名思義就是樣本數為1的個案研究，是針對單個患者或者一系列的單個患者所設計，采用自身前后對照，設置多輪試驗期與對照期交替的前瞻性臨床隨機交叉對照試驗（見圖6）。每位患者都希望能得到有效的治療方法和藥物，但是正如前面所說的那樣，目前的藥效基本上是從整體上考慮，而藥效的比例從4%到25%不等，解決這一問題的辦法就是要將每個人作為一個獨特的個體來研究，以便捷、精準、高效地提高治愈率。N-of-1試驗的焦點是為了鑒定何為個體的最理想的干預方法，而不是對大樣本人群的平均干預效果，例如傳統的RCT各期臨床研究,需要數千名患者隨機分組對照治療，而這種RCT研究一般不需要收集遺傳、環境、飲食和生活方式等因素的數據，把患者的個性因素排除在外，而得出的結論往往是不可靠和不準確的，藥物的有效性也會明顯降低。N-of-1試驗研究時，可以盡可能地收集患者個人的相關數據，患者和醫生對檢測藥物的雙盲，自身交叉對照，對同一患者2種或2種以上干預方法的不同階段進行分析比較，即可設置藥物洗脫期（間隔期）與使用期進行比較。

圖6  N-of-1試驗示意圖

N-of-1試驗的優點是基線控制要求較低，受試者依從度較好，評價效能較高，能提高優化處方的效率，可能會成為比較有效性研究和以病人為中心的結果研究方法的重要組成部分。可N-of-1試驗的缺點有時也會因為各階段質量管控不良，報告不佳或者缺乏一致性而可能會影響試驗結果。總之，N-of-1試驗通過對個人治療效果的直接估計，可以促進精細分級的個性化診療，提高治療精度，提高患者的療效，降低成本。

以上介紹我們可以看出，現代醫學這些所謂創新性的臨床試驗方法，基本原理通常依賴于對真實世界數據的觀察性研究和回顧性分析，與中醫數千年來的臨床辨證診療體系如出一轍，即以人為本，重視個體的差異，提高療效為宗旨。那么如何將這些臨床試驗方法結合中醫理論體系的特點，運用到中醫針灸的科研中去，而使中醫針灸的療效得到主流醫學的認可，這需要我們來再消化和吸收，摸索出適合中醫理論的科研方法，進一步體現中醫辨證論治的特色，從而為建立個體化、動態化的中醫藥臨床療效評價模式，提供一種更新的途徑與方法理論。

個性化醫療時代已經到來，已被運用到了醫學的各個分支領域。現代醫學認為目前正是處于一個前所未有的新轉折點。而這個新轉折點正在向著中醫的整體醫學和辨證論治的思維模式靠近，中醫和西醫要互相借鑒，取長補短，啟迪和開拓思路。個性化醫療新時代的到來，是現代醫療體系的一個有意義的起步和探索，中醫應該如何面對，怎樣才能融入到這個新的醫學浪潮中去，我們還有許多的工作需要完成。

首先是中西醫要互通，在資訊發達的今天，由于文字語言及理論體系的隔閡，中西醫之間的溝通是遠遠不夠的。傳統中醫學在兩千多年前就意識到了個性化治療的重要性，在理論上，《黃帝內經》開始就確立了一套八綱辨證體系，以陰陽為總綱，通過表里、寒熱、虛實構成了一個交叉立體的，人與自然相應的三維網絡個性化診療體系；在診斷上，《傷寒論》更是一部外感熱病六經辨證個性化治療的典范著作，《傷寒論》將發熱分為有汗和無汗，表和里，或半表半里，以及翕翕發熱、灼熱、煩熱、蒸蒸發熱、潮熱、往來寒熱、微熱、真熱假寒、假寒真熱等不同的發熱類型；在臨床上，張仲景的“承氣湯證”就是異病同治和同病異治的一個很典型的例證，因此，中醫學在數千年前就創立了如此細膩入微的個性化醫療體系是非常了不起的。遺憾的是，現代醫學在追溯個性化醫療歷史時，他們只了解到古代希波克拉底的4種體液說，即血液、黏液、黃膽汁、黑膽汁的診療方法。而對中醫學有著數千年歷史的個性化辨證理論體系卻了解甚少，這說明中醫在現代醫學中的“知名度”還是遠遠不夠的。這也來自于中醫本身缺乏自信心，許多人認為中西醫結合互通，其結果就是中醫的理論將被西醫的理論所取代，就等同于放棄中醫理論而西醫化。可是從近年來現代醫學的發展來看，恰恰相反，西醫的理論從哲學的高度，正在向中醫的整體觀和辨證觀的理論越來越靠近，因為中醫的整體觀和辨證觀理論已經經過了數千年的臨床實踐的驗證，有著非常扎實的臨床基礎。陰陽學說在分子生物醫學中的運用就是一個很好見證[7]，正如哈佛大學醫學院Aikawa教授[8]在提到陰陽太極時指出的那樣：“古代的哲學家們早已知道了健康的本質就是平衡，但其所代表的機理是復雜的，以至數千來，我們還一直在試圖回答著同樣的問題。”也正因為如此，近年來《自然》《科學》《細胞》[9-11]的封面都相繼使用陰陽太極圖，來分析說明分子生物學的動態平衡機制，而且雜志都附上封面說明，強調說明人體內陰陽平衡整體觀的重要性。

其次是中西醫要互補，目前現代醫學正在盡力地彌補自己診療體系中整體觀和個性化的不足。中醫治病講究因人施治、因證處方。在診療過程中，通過理、法、方、藥的精準應用，使患者獲得精準的個體化治療，“觀其脈證，知其所犯，隨證治之”。但中醫的診療體系仍然需要進一步的細化和設計，讓八綱辨證的經驗“數據”化，讓“證型”更加“精準”化，而不是永遠停留在一個“模糊數學”概念里。上個世紀70年代，王琦教授提出了中醫體質學說的理論，逐步確立了中醫體質理論體系，并提出了9種基本體質類型在形體特征、生理特征、心理特征、病理反應狀態、發病傾向等方面各有特點。有研究從系統生物學角度探究體質形成及體病相關的微觀機理，為體質分類與疾病相關理論提供生物學依據。每種體質顯著富集的基因功能、相關疾病、表達位置等均有特異性，基因表達模式不同，導致體質對疾病易感性及傾向性的差異[12-13]。因此中西醫結合并非是簡單地診脈與驗血，中藥與西藥并用，而是需要在理論和實踐中真正地融合和細化，提高中醫辨證施治的精準療效。

如今現代醫學為了發展個性化醫療，組成了創新者、企業家、監管機構、醫療團體、學術研究部門、高科技公司、利益團體和政策制定者的團隊，成立了個性化醫學聯盟（personalized medicine coalition, PMC），每年發表年度報告。因為個性化醫療仍處于初級階段，目前還沒有明確的指導綱要來評估，所以需要不斷完善總結提高。這種對于新學科的發展策略，是值得我們借鑒學習的，我們中醫界應利用這個契機，真正打開門戶，組織海內外各界人士獻計獻策，吸收現代科技發展新知識的同時，宣傳中醫的整體和辨證觀，使中醫更好地走出國門，真正融合現代醫學，中西醫互通、互補，讓中醫、西醫共同進步發展。