嗜血細(xì)胞綜合征的診斷,你知多少？

 患者女，28歲，以發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少4年余，反復(fù)發(fā)熱2月不能緩解而就診于山東省某三甲醫(yī)院，血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.32×109/L，Hb 100g/L，PLT 196×109/L，肝功能ALT 105.8U/L，AST 82.1U/L。入院檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、染色體、相關(guān)基因、流式細(xì)胞學(xué)及病理活檢均未見(jiàn)明顯異常，骨髓培養(yǎng)出非發(fā)酵棒狀桿菌，鐵蛋白（Fer）725ng/ml，CA125 234.5U/ml，EBV（-），PET-CT示雙肺有感染性病變、淋巴結(jié)腫大、脾大。

用甲潑尼龍16mgQd治療，伏立康唑、哌拉西林舒巴坦抗感染治療1月余，但患者仍反復(fù)高熱，血象持續(xù)下降，為進(jìn)一步診治入院，入院后檢查WBC 1.35×109/L，RBC 2.44×1012/L，Hb 63g/L，PLT 20×109/L，ALT 79.9U/L，AST185.1U/L，HS-CRP 104.1mg/L，F(xiàn)bg1.91g/L，LDH 2045.1U/L，F(xiàn)er 2347ng/ml，查肺CT示間質(zhì)性肺炎，預(yù)亞胺培南抗感染，甲潑尼龍退熱，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升高白細(xì)胞。

因臨床高度懷疑嗜血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome,HPS），后完善相關(guān)檢查：Fbg 3天內(nèi)進(jìn)行性降低為1.18g/L，甘油三酯（TG）升至4.16mmol/L，可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sCD25）31640pg/ml，EB病毒核酸定量檢測(cè)3.545×103，D-二聚體7.13mg/L，根據(jù)上述檢測(cè)結(jié)果，明確診斷為嗜血細(xì)胞綜合征后，采用地塞米松、依托泊苷治療，加替加環(huán)素、伏立康唑抗感染，繼續(xù)補(bǔ)充白蛋白、丙種球蛋白支持，輸注紅細(xì)胞和機(jī)采血小板。持續(xù)治療20天，患者各項(xiàng)指標(biāo)未恢復(fù)，病情危重，家屬要求出院，后失訪。

患者女，76歲，2月前無(wú)明顯誘因突覺(jué)乏力并自覺(jué)右腋下淋巴結(jié)腫大伴疼痛3天就診于北京某三甲醫(yī)院，體溫38℃~39℃，B超示雙腋下、頸部等多部位淋巴結(jié)腫大，血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.48×109/L，Hb 126g/L，PLT 112×109/L，發(fā)病9天后為求進(jìn)一步診治入院，入院時(shí)血常規(guī)結(jié)果為WBC 1.57×109/L，Hb 87g/L，PLT 103×109/L，肝功能結(jié)果為ALT 50.7U/L，AST 102.7U/L。Fbg 1.65g/L，TG 2.5mmol/L，LDH 741.07U/L，后行左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢，病理活檢、免疫組化及基因重排結(jié)果證實(shí)為T(mén)淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤，預(yù)相應(yīng)的化療方案并輔以抗感染、血制品支持治療，在治療期間患者仍間斷發(fā)熱，血常規(guī)結(jié)果持續(xù)降低。

肝臟酶學(xué)指標(biāo)不斷升高，一個(gè)月后又出現(xiàn)了酶膽分離，腎功能不斷惡化，血常規(guī)結(jié)果為WBC 0.1×109/L，Hb 67g/L，PLT 5×109/L，甘油三酯升至6.1mmol/L，F(xiàn)er 1666ng/ml，F(xiàn)bg0.87g/L，后完善sCD25、NK細(xì)胞活性等檢查隨即被確診為腫瘤相關(guān)性嗜血細(xì)胞綜合征，加用地塞米松、依托泊苷治療，但病情仍不斷惡化，1周后死亡。

患者女，41歲，因發(fā)熱就診，自述有血細(xì)胞減少病史2年余，檢測(cè)結(jié)果不詳，偶有發(fā)熱時(shí)血細(xì)胞減少更加明顯，患者本人未重視，未做過(guò)進(jìn)一步檢查。本次血常規(guī)示W(wǎng)BC 0.95×109/L，Hb 109g/L，PLT 12×109/L，CRP 59mg/L，醫(yī)生給予抗感染2周，患者仍間斷發(fā)熱，后用激素5天，效果不佳，此時(shí)檢測(cè)Fbg 1.65g/L，TG 3.25mmol/L，血涂片鏡檢偶見(jiàn)分類(lèi)不明細(xì)胞，建議骨穿。

血液科會(huì)診后高度懷疑嗜血細(xì)胞綜合征，建議住院治療，但患者要求回安徽原籍治療，后在當(dāng)?shù)厝揍t(yī)院骨穿結(jié)果示增生減低，可見(jiàn)嗜血現(xiàn)象，考慮HPS。遺憾的是患者4天后死亡。

盡管上述3個(gè)病例的原發(fā)病可能是感染、腫瘤，亦或自身免疫性疾病等，但其共性是患者均有不明原因發(fā)熱超過(guò)1周，2系以上血細(xì)胞減少，脾大（例3脾不大）。甘油三酯增高而纖維蛋白原減低，鐵蛋白超過(guò)500ng/ml（病例3未查，但其骨髓可見(jiàn)嗜血現(xiàn)象），最終罹患的均是HPS，該病發(fā)展迅速，預(yù)后差，死亡率高。因此，不管是臨床醫(yī)生，還是實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員，均需提高對(duì)有類(lèi)似臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的認(rèn)識(shí)，做好診斷和鑒別診斷，避免誤診和漏診的發(fā)生，挽救患者生命。下面就HPS的相關(guān)知識(shí)做一介紹。

有人又稱(chēng)噬血細(xì)胞綜合征或噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH），由Risdall等人于1979年首先報(bào)道，是一類(lèi)由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導(dǎo)致的單核巨噬系統(tǒng)反應(yīng)性增生的組織細(xì)胞病。

HPS病情兇險(xiǎn)，如不經(jīng)積極治療，患者多在幾月內(nèi)死亡。近年來(lái)發(fā)病率有上升趨勢(shì)，可以影響各個(gè)年齡人群，不僅發(fā)生在先天性遺傳易感性免疫缺陷患者，也在越來(lái)越多的持續(xù)性感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病的患者中發(fā)現(xiàn)，因此涉及多學(xué)科交叉，在我院應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注本病的是發(fā)熱門(mén)診、風(fēng)濕免疫科、血液科、腫瘤科、肺病科和兒科等。臨床以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征。

HPS根據(jù)發(fā)病機(jī)制分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(lèi)。

原發(fā)性HPS是一種常染色體或性染色體隱性遺傳病。2/3的患者在1歲之前發(fā)病，病死率高，預(yù)后極差。繼發(fā)性HPS比原發(fā)性HPS發(fā)病率明顯增多，可發(fā)生于各年齡段。

按病因分為以下四類(lèi)：

①感染相關(guān)HPS：是繼發(fā)性HPS最常見(jiàn)的形式，包括病毒、細(xì)菌、真菌、立克次體及原蟲(chóng)感染等，其中EB病毒感染是最主要的誘因。

②腫瘤相關(guān)性HPS：主要是血液系統(tǒng)腫瘤，可見(jiàn)于淋巴瘤、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等。其中淋巴瘤相關(guān)HPS最為常見(jiàn)，由于原發(fā)病可能較為隱匿，特別是淋巴瘤患者，故極易將其誤診為感染相關(guān)性嗜血細(xì)胞綜合征。HPS也在少數(shù)實(shí)體腫瘤患者中發(fā)生。

③巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）：是兒童慢性風(fēng)濕性疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥，多見(jiàn)于系統(tǒng)性青少年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。在慢性風(fēng)濕性疾病的基礎(chǔ)上，患者出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、肝功能異常及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等嗜血細(xì)胞綜合征的表現(xiàn)。目前認(rèn)為超過(guò)30種系統(tǒng)性或器官特異性自身免疫性疾病與HPS相關(guān)。其中，全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是MAS最多見(jiàn)的病因，其次還可見(jiàn)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和成人斯蒂爾病（AOSD）。

④其他類(lèi)型的嗜血細(xì)胞綜合征：妊娠、藥物、器官移植和造血干細(xì)胞移植也可誘發(fā)HPS。罕見(jiàn)的HPS誘因還包括代謝性疾病，如賴氨酸尿性蛋白耐受不良、多種硫酸酯酶缺乏和脂質(zhì)貯積病等。

HPS的臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，患者常有發(fā)熱、肝脾腫大和血細(xì)胞減少、乏力、食欲減退、體重減輕等表現(xiàn)。部分患者可有消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，亦或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。少數(shù)患者病程中可伴視力模糊，眼底檢查可見(jiàn)視網(wǎng)膜出血、視盤(pán)水腫等。

HPS最常見(jiàn)的外周血表現(xiàn)為血細(xì)胞減少，常為兩系或是三系血細(xì)胞減少。生化檢查主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶、甘油三酯升高；白蛋白降低；血清鐵蛋白顯著升高。凝血功能異常主要表現(xiàn)為纖維蛋白原含量明顯降低。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)腦脊液檢查可見(jiàn)蛋白含量升高，淋巴細(xì)胞數(shù)量增多。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查找到組織細(xì)胞吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象是重要特征。病理特征主要是良性組織細(xì)胞增生伴嗜血現(xiàn)象，增生的組織細(xì)胞主要浸潤(rùn)骨髓、淋巴結(jié)的淋巴竇和髓索、肝臟的肝竇和門(mén)脈區(qū)、脾臟的紅髓。因此骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)活檢有特異性。

 由于HPS缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，因此其早期診斷非常困難，目前公認(rèn)的HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)由國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)于2004年修訂，符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時(shí)即可診斷HPS。

  （1）符合以下8條指標(biāo)中的5條：①發(fā)熱：體溫>38.5℃，持續(xù)>7d；②脾大；③血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系）：血紅蛋白<90g/L（<4周的嬰兒血紅蛋白<100g/L），血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；④高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：甘油三酯>3.0mmol/L或高于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原<1.5g/L或低于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)里找到嗜血細(xì)胞且可除外其他惡性疾病；⑥血清鐵蛋白≥500ug/L；⑦NK細(xì)胞活性降低或缺如；⑧可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sCD25）≥2400U/ml。

除了上述的8項(xiàng)臨床表現(xiàn)外，以下的臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果也可作為診斷HPS的依據(jù)：腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，水腫，轉(zhuǎn)氨酶升高，低蛋白血癥，低鈉血癥，血脂代謝異常，腦脊液淋巴細(xì)胞增多、蛋白含量升高，肝臟組織活檢呈慢性持續(xù)性肝炎表現(xiàn)。很多HPS患者早期骨髓檢查不能發(fā)現(xiàn)噬血的典型表現(xiàn)，此時(shí)不能以此排除HPS的診斷。

  （2）分子診斷符合HPS：在目前已知的HPS相關(guān)致病基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27、Munc18-2等發(fā)現(xiàn)病理性突變。

原發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征預(yù)后差，疾病進(jìn)展迅速，建議盡早行骨髓移植術(shù)。繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征的治療較為復(fù)雜。一方面必須積極治療原發(fā)病，例如血液/淋巴系統(tǒng)腫瘤需行化療，感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征需抗感染治療。在原發(fā)病治療的同時(shí)應(yīng)使用嗜血細(xì)胞綜合征治療方案來(lái)控制病情的發(fā)展。

目前國(guó)際上普遍采用HPS-2004方案治療繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征，即在初始治療時(shí)即合并應(yīng)用環(huán)孢素A、依托泊苷和地塞米松。在初始治療8周后，非家族遺傳疾病經(jīng)初始治療獲得緩解的患者可停治療，凡確診為家族遺傳性疾病的患者或是非家族遺傳疾病經(jīng)初始治療后本病仍持續(xù)或緩解后又復(fù)發(fā)的患者，須接受以地塞米松、依托泊苷、環(huán)孢素A為主的后續(xù)治療，如有合適供者需盡早行造血干細(xì)胞移植。對(duì)于經(jīng)初始治療兩周后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍進(jìn)行性加重或異常腦脊液無(wú)明顯改善的患者，建議予鞘內(nèi)注射氨甲喋呤和潑尼松每周1次，連續(xù)治療4周。

此外，在HPS的治療過(guò)程中還應(yīng)注重支持治療，包括經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防感染等。病毒相關(guān)性HPS應(yīng)盡早治療，如大劑量潑尼松和大劑量丙種球蛋白療效確切，同時(shí)要補(bǔ)充凝血因子，改善療效。EBV相關(guān)的HPS亦可應(yīng)用HPS-2004方案治療，早期應(yīng)用VP-16至關(guān)重要。腫瘤相關(guān)性HPS的治療視病情而定。若尚未治療腫瘤就發(fā)生HPS，應(yīng)針對(duì)腫瘤治療同時(shí)治療可能存在的感染；如在治療腫瘤的同時(shí)出現(xiàn)HPS，且與感染有關(guān)，應(yīng)停止化療，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、VP-16及抗感染藥物可能有效。對(duì)于急進(jìn)性腫瘤相關(guān)HPS，可采用HPS-2004方案治療，病情穩(wěn)定后再考慮化療和造血干細(xì)胞移植。

嗜血細(xì)胞綜合癥致病因素復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，疾病進(jìn)展迅速，缺乏特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前該病的早期臨床診斷還存在一定的難度，凡是持續(xù)發(fā)熱1周經(jīng)抗生素治療效果不顯著，肝脾腫大或不明原因的嚴(yán)重肝功能損傷時(shí)應(yīng)當(dāng)懷疑HPS的可能，進(jìn)行性血細(xì)胞減少的患者應(yīng)盡早做排除HPS的檢查。隨著HPS發(fā)病機(jī)制的不斷闡明以及治療手段和經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，該病的治愈率將會(huì)進(jìn)一步提高，但需相關(guān)科室的臨床醫(yī)師給予高度重視，遇到可疑患者要有廣泛的臨床思維，及時(shí)做好診斷和鑒別診斷工作，檢驗(yàn)醫(yī)師或檢驗(yàn)技師遇到有符合此病的檢查結(jié)果，需多與臨床溝通，做好輔助診斷工作。