微生物組學商業化路徑：治療類企業融資最多，巨頭藥企爭相下注，國內僅3家企業布局

在嬰兒離開子宮無菌條件的那一瞬間，除了進入這個五彩斑斕的世界，他們還將獲得第一個微生物菌群。

微生物一詞最早由諾貝爾經濟學獎得主Joshua Lederberg命名。他曾這樣描寫：“病原體、微生物在我們人體內形成了共生生態，它們是健康與疾病的重要影響因素，但一直被我們忽略了。”

科學家們相信，在嬰兒出生后的第一個3-5年內，他們將建立他們獨特的微生物菌落。人體微生物組構成了人體自身外的另一套基因組。自2007年以來，科學家展示了腸道微生物與人體健康方方面面的關聯。科研、臨床發展以及投資等多個方面的助力大大促進了微生物產業的進展。

微生物（Micro-Organism）是一切肉眼看不見或看不清的微小生物的統稱，種類繁多，主要包括細菌、病毒、真菌和少數藻類等。它們都是一些個體微小（一般<0.1mm）、結構簡單的低等生物，在自然界中廣泛存在。

微生物特征及分類，來源微生物學教程（周慶德編）、探針資本

腸道微生物指動物腸道中存在的數量龐大的微生物，這群微生物依靠動物的腸道生活，同時幫助寄主完成多種生理生化功能。

腸道是除皮膚外，與人體健康關聯最大的外環境。。目前研究認為，進入人體血液的小分子可能約有三分之一的物質是由腸道菌群產生，這些物質這些產物在機體免疫、代謝等重要過程中發揮著作用。

發展歷程

自古代起，人們就懷疑可能存在看不見的微生物生命，這在公元前6世紀印度的耆那教圣典、以及公元前1世紀的古羅馬學者Marcus Terentius Varro的著作《農業》一書中均有記載。

關于微生物的科學研究要從16世紀70年代開始，Antonie van Leeuwenhoek是微生物學的開拓者，他通過自制的顯微鏡來觀察和追蹤這些低等生物。19世紀50年代，Louis Pasteur發現食物變質的原因是微生物，打破了當時認為是自然發生的理論；80年代，Robert Koch 發現微生物導致了肺結核、霍亂、炭疽等傳染性疾病......

而人們對腸道微生物的探索則要從1886年說起，科學家開始發現大腸桿菌及其對消化的作用。1907年，Metchnikoff提出著名的“梅氏假說”，認為“酸奶長壽”，乳酸菌能抑制腸道腐敗菌生長。1965年，Dubos等發表了大鼠胃部冷凍組織顯微圖像，圖中顯示許多桿狀或球狀的細菌附著于胃黏膜上，第一次獲得了腸道微生物存在于胃腸道黏膜中的顯微圖像。1992年，Bocci提出腸道微生物菌群有著如同虛擬器官一樣的代謝功能，認為其是“被忽略的人體器官”，研究者們逐步意識到腸道微生物作為一個整體對宿主腸道的重要性。

20世紀末，分子生物學理論逐漸豐富，許多基于分子生物學理論的研究手段應運而生。更多的分子研究手段被應用至腸道微生物的研究，為進一步探索其組成、功能提供了可能。得益于寡肽探針、末端限制性長度多態性分析(T-RFLP)、變性梯度凝膠電泳(DGGE)、溫度梯度凝膠電泳(TGGE)及實時定量PCR等手段，腸道微生物的多態性分析及定性定量研究取得了重大突破。

另一方面，隨著模式動物、基因工程動物的開發，出現了更多基于動物模型的腸道微生物生理功能研究。近年來，隨著NGS測序手段的成熟，組學思想成為熱點，宏基因組、宏轉錄組、代謝組等組學技術逐漸被應用于腸道微生物的研究中，為深入闡明其結構和功能提供了基礎。

在典型論文方面，腸道微生物研究被Science雜志評為“2011年度十大科學突破之一”，被Nature Medicine雜志評為“2011年度八大生物醫學研究進展之一”；Science雜志于2012 年上半年推出“腸道微生物群”專輯，而Nature雜志也在同年下半年推出“腸道微生物與健康”專輯。

經江南大學統計數據顯示，10年來全球腸道微生物與宿主健康相關的研究論文以每年30%的速度快速增長，2012年發表的論文數已達到近10年該方向論文總數的1/3。

腸道微生物發展歷程，來源探針資本

人類基因組計劃的完成，使得人類對自己的遺傳圖譜有了初步的認識。但還是那句話，外在形態由遺傳因素和外在環境共同決定，要想更好的理解遺傳機制，除了內在因素，還需要對外在因素進行了解。

自2003年人體基因組計劃宣告完成后，微生物組計劃就隨之提上了研討日程。最早的要追溯到2007年，美國在這一年提出了人類微生物組計劃（The Human Microbiome Project，HMP）。HMP由NIH發起，于2007年立項，2008年正式啟動，2013年正式完成。

HMP共計耗資1.2億美元，對300個志愿者全身各個部位微生物進行了測序，破解了3000中微生物的全基因組。通過人類微生物組計劃，人類初步建立了人體共生微生物的參考數據庫。

2008年，歐盟也隨之發起了一項宏偉計劃。計劃的名字叫做人體腸道宏基因組計劃（Metagenomics of the Human Intestinal Tract，MetaHIT），是由歐盟第七框架計劃(FP7)資助的子項目之一。該計劃致力于建立人腸道微生物基因與人體健康和疾病的關系，這也是與人類微生物組計劃最大的區別之一。

這兩個計劃是微生物組學研究的開山鼻祖，此后美國、巴西等國陸續開展了國家微生物組計劃。隨后，隨著國際上微生物組技術基礎研究越來越深入，一些嗅覺靈敏的創業者開始進入到這個行業中來。

除了傳統認知上的胃腸道疾病和炎癥以外，越來越多的證據表明微生物與腫瘤免疫、代謝性疾病、自身免疫性疾病的聯系。

腸道是食物和藥品的主要代謝場所，如果食用了不健康的食物，或者抗生素類的藥物，整個腸道生態系統都可能會遭到破壞，免疫系統也會受到影響。這些影響會通過循環系統介質（比如血液、淋巴液）對全身產生影響。

再比如說一些營養物質，如雞蛋中存在的卵磷脂、紅肉中存在的膽堿等，這些物質會被腸道菌群代謝成促進血栓的物質。不僅如此，這些代謝產物還可能通過腸腦軸影響到神經系統與神經細胞的一些功能，從而跟神經性疾病產生關聯。

從某種程度上來說，腸道相當于免疫系統的發動機源頭，可以影響人體的整個健康。

基于這些研究，創業者們從檢測、治療、基因工程等方面進行了微生物研究等商業化探索。我們統計到了全球57家正在從事微生物組學相關研究的企業。

這些企業的商業化方式集中在檢測、治療方案研究以及工程化微生物研究三個方向。

在我們統計到的企業中，基因工程類企業占比較少，總共僅6家。更多的企業投身到了微生物檢測和微生物治療研究領域。29%的企業正在從事微生物檢測的商業化;而治療方案研究的企業則占據整體的56%，是目前玩家最多的領域。

值得一提的是，這些企業幾乎都來自海外，國內涉足企業僅三家（知易生物產品為益生菌）。

不僅企業數量最多，微生物治療也是目前融資最多的一個商業化方向。30.65億美元的融資總額中，有15.88億美元來自微生物治療企業。

微生物治療是指通過對腸道微生物的調節來達到治療、干預疾病的目的。從下表中可以看到，這些企業大部分來自美國。

從技術原理來看，這些微生物治療的企業又可以被分成兩類，一類是開發新的藥物來進行菌群調節，另一類則借助噬菌體等活菌定向排除腸道中某些有害的菌群。

Second Genome

Second Genome是“藥物調節”流派的代表企業。這是美國的一家生命科學公司，他們希望能夠開發一種藥物，能夠有針對性的使某種引起疾病的細菌離開人體。

這家公司的管線非常豐富，覆蓋肝臟疾病、炎癥、自身免疫性疾病、中樞神經性疾病和腫瘤免疫。其中，目前進度最快的是針對非酒精性脂肪肝（NASH）產品。

美國國家衛生統計中心的估計表明，約有2-5％的美國人患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH），另外10-20％的人在肝臟或脂肪肝中有脂肪堆積。預計到2020年，NASH將超過丙型肝炎并成為肝臟移植的主要原因。

如果不加干預，NASH最終可能發展為肝硬化甚至導致死亡，切目前尚無批準的治療藥物。

目前NASH的致病機理尚不明確，通常發生在超重/肥胖或其他代謝疾病如2型糖尿病、高血脂的人群中發病。

新出現的證據表明，微生物組對代謝過程至關重要，并重新定義了人們對疾病及其進展的理解方式。

最近的微生物組移植研究表明，特定微生物的引入可以影響宿主生物學以減輕或增加體重。這表明微生物組學可能為肥胖疾病治療提供新的途徑。利用新穎的藥物發現平臺，Second Genome可以了解宿主和微生物組之間獨特的生物相互作用，尋找可能存在的靶點。

成立以來，Second Genome總計獲得了4輪融資，它的投資中，除了Digitalis Ventures等風投機構，還包括羅氏、輝瑞等巨頭藥企，以及梅奧研究所在內的頂級醫療機構。

此外，C3J Therapeutics、來自法國的 Enterome采用的也是類似的藥物選擇療法。

除了采用藥物進行菌群調節，還有部分公司采用的是病毒。噬菌體（phage）是侵襲細菌的病毒，可視為一種“捕食”細菌的生物。不過，噬菌體必須在活菌內寄生，有嚴格的宿主特異性。

基于此，人們可以利用噬菌體殺死特定的細菌菌株。這也是美國的EpiBiome和以色列公司BiomX正在嘗試的方法。

BiomX

BiomX成立于2015年，是微生物治療技術開發公司。這家公司正在開發定制噬菌體，用于尋找和消滅炎癥性腸病（IBD）和癌癥等慢性病相關的有害細菌。

基于領先的計算技術和生物合成技術，BiomX建立了自己的研發平臺，能夠完成目標細菌發現、噬菌體合成、產品開發和生物標志物發現等一系列工作。他們在平臺上發現和驗證專有的細菌靶標，并針對這些靶標來定制工程化的噬菌體。

公司的創始團隊均來自麻省理工學院、哈佛醫學院等頂級學府，擁有豐富的科研和產業經驗。公司投資人包括強生、武田、Seventure Partner、OrbiMed Israel Incubator等產業投資者和風投機構，目前BiomX融資總額已超過5600萬美元。

新的方法層出不窮。在科學家們的手里，微生物的作用不僅能夠作為藥物，還能成為藥物開發的有力工具。成立于2016年的Lodo Therapeutics 就是其中代表。

Lodo Therapeutics

Lodo Therapeutics 是一家藥物發現和開發公司，他們認為耐藥菌感染和腫瘤是目前人類健康面臨的最大威脅。這家公司由洛克菲勒大學的Sean Brady博士和David Pompliano博士（Exck Merck，Revolution Medicine）共同創立。

 Lodo認為，許多致命慢性病疾病的潛在治療其實就在我們腳下，他們直接從土壤中獲得微生物，并通過DNA測序來獲取這些微生物的DNA序列。

Lodo的方法突破的傳統藥物發現的限制，重新尋找到了一大批被忽視的化合物，這些化合物則是自然選擇的結果。這家公司也因此獲得了大量制藥巨頭的青睞，輝瑞、禮來、強生均在其中。

微生物治療是目前該領域最前沿的研究方向之一，我們可以看到，大部分企業的產品仍舊處于臨床早期或者臨床前階段。

在國內，微生物治療企業則更為稀少，除奕景生物和慕恩生物外，我們尚未統計到更多的微生物治療的公司。如果您是相關從業者，希望能與我們取得聯系。

相比之下，國內在微生物檢測方向的布局就要積極許多，在我們的統計范圍內，微生物檢測類企業一共有17家，其中10家來自中國。

這是整個產業鏈中起源較早的方向，最早成立的企業可以追溯到2002年。

2013年開始，檢測類企業初創企業數量開始上升，在2015年到達頂峰。而這一時間段也是NGS成本下降的關鍵時期。

在NGS技術被用于微生物測序之前，關于微生物組學的研究上僅停留在單菌和定性層面，對微生物檢測的認知也僅僅停留在感染性疾病上。二代測序技術實現了多菌檢測和定量分析，許多曾經認為與人體共生微生物不存在關聯的疾病（如糖尿病、抑郁癥等等）都顯示出了與其的相關性。

究竟還有哪些疾病與微生物有關，微生物影響人體健康的作用機制是什么？這些問題被重新提出，重新思考。這也就誕生了一批以科研服務為主的公司，比如譜元科技。他們主要面向臨床專家、科研人員，幫助他們進一步探索微生物與人體健康的奧秘。毫無疑問，這些產生的科研證據將進一步刺激微生物組學產業的崛起。

當然，科研服務的市場始終有限，更多的公司會選擇更加直接的商業化途徑。有的企業選擇了嚴肅醫學類產品，通過對腸道微生物的檢測進行疾病篩查。這些公司各有各的賣點，比如美國的AOBiome公司業務側重點則是在皮膚菌群檢測與痤瘡治療的相關研究，以色列的DayTwo公司的腸道菌群研究側重點在于血糖控制。

uBiome

提到腸道微生物檢測，不得不提一下鼻祖uBiome。這是Y Combinator 的孵化項目，他們推出了世界上首個基于基因測序的臨床腸道微生物檢測產品SmartGut? 。

SmartGut? 使用先進的、下一代高通量 DNA 測序技術，標識出腸道內可能致病的特定的病原體和其他微生物，并能測量細菌多樣性和其他有用的指標。SmartGut? 是一個全面的篩選測試，是目前市面上最為全面的腸道微生物檢測產品之一。uBiome利用DNA測序來識別人體內的微生物，為更深入地了解人體內的微生物。截止到2016年11月3日，公司數據庫已擁有接近10萬例腸道樣本，而4年前僅有2500例。

2015年，uBiome與美國疾病控制與預防中心（CDC）達成了合作，他們將一起進行糞便測序，通過“菌落破壞指數(Microbiome Disruption Index)”來預測人們患上某些疾病的風險。

資料來源：探針資本整理

uBiome推出的腸道疾病檢測也是國內企業正在耕耘的熱門方向，銳翌基因、諾輝健康均是其中代表。

銳翌基因

銳翌生物將微生物宏基因組測序作為其特色服務，直接對某一特定環境中微生物基因組進行分析，從而避免了有些微生物不可培養的問題。

他們通過數學統計的方法來統計和計算樣品中的各個微生物的種類和豐度以及基因的種類和豐度，從而找到某些微生物和人類健康狀況（或其他研究性狀）之間的關聯。

經過多年積累，銳翌生物已經積累有十幾種疾病人群（尤其是慢性病人群）的腸道菌群數據庫，并針對國人飲食特色開發出了一套基于腸道菌群測序的專業腸道健康管理產品。

資料來源：探針資本整理

2016年4月，銳翌基因與國內三代測序龍頭公司武漢未來組生物科技有限公司達成合作協議，雙方將利用各自優勢，開發基于最新三代測序平臺--Sequel的宏基因組測序和分析流程，共同拓展三代測序技術在宏基因組學研究領域的應用。

當然，也有部分企業直接面向消費者推出健康管理類產品，它們甚至會選擇與保健品公司，以“腸道微生物檢測+益生菌/益生元”的形式推出產品。

這些產品的商業模式主要以2C或者B2B2C為主，用戶通過腸道微生物檢測了解腸道微生物組織，并根據報告補充相應的益生菌，從而達到體重管理或者慢病管理等目的。

盡管數量不多，基因工程類企業卻備受巨頭藥企關注。這6家企業共計獲得了超過9.5億美元的融資，是三個領域中平均融資額最高的。其中，Zymergen融資總額高達5.76億美元，是整個表單中融資額度最高的企業。

基因工程類企業主要通過基因編輯手段，來合成或者改造得到新型微生物。這些新型微生物將在某一方面具備天賦，能夠提高工業生產效率，或者代謝產生新的材料。因此，新型微生物的合成在近年來一直受到工業界關注。

這些被工業界看好的“勞動力”，到了醫學界則又能發揮怎樣的用途呢？而法國公司Eligo Bioscience將微生物技術與基因編輯技術結合起來，開發能夠治療疾病的活菌藥物。

Eligo Bioscience

Eligo Bioscience的研究人員們在噬菌體中載入了基因編輯工具CRISPR，一旦進入細菌體內，CRISPR就能剪碎細菌內的遺傳物質，從而殺死細菌。

當然，這一過程只會發生在特定序列DNA的微生物中。因此，即使在同樣的菌株中，也只有帶有特定基因的（通常是某種致病基因）微生物才會被剪切。

最終，這些具有特殊能力的工程細菌將被制作成藥物，通過服用的方式直接進入人體腸道。這一類方法中，有美國的Blue Turtle Bio、Synlogic，日本的Anaero制藥等玩家。

另外一類公司則正在嘗試通過基因編輯技術對微生物進行改造，是的它們變成工業和生產過程中的“超級代工廠”。

Gingko Bioworks

Gingko Bioworks成立于2008年，是美國的一家生物技術公司。在Gingko 看來，生物學是地球上最先進的制造技術，他們受到生物學力量的啟發，希望通過基因工程改造的新型微生物，為工業生產和新材料制造提供新動力。

目前，Gingko覆蓋的領域包括工業、食品、農業、醫療等等，他們還通過業內公司建立合資公司的方式，進一步擴大在相對于行業的影響力。

Gingko已經于2017年完成了D輪融資。這種“微生物代工”的方式在理論上能夠用更低成本獲得更高的生產效率，同時還能夠減少工業生產過程中帶來的環境污染。這樣的技術也得到了比爾蓋茨的青睞，并以個人名義參與了公司的D輪融資。

關于微生物應用的想法似乎是無窮無盡的，從檢測到診斷，從藥物發現到治療方案、再到更高效的工業選擇，日后或許會有越來越多的想法涌現。

在國外，微生物治療已經成為目前炙手可熱的研究方向，基于基因工程改造的新型微生物也在吸引工業界和資本關注。

而國內，微生物檢測才是當下主流，從科研到臨床、再到健康管理類檢測，創業公司們正在做著各種各樣的商業化嘗試。這些企業的創業者們大多有基因測序背景，從基因組到宏基因組，這樣的轉化其實是測序對象的變化。某種程度上講，基因測序產業的發展本身就給微生物組檢測奠定了基石。

但相比檢測類企業，國內微生物治療、新型微生物的企業仍然是“稀有物種”。這背后的原因不僅僅是微生物組學本身的研究，還有發酵、GMP標準、菌株培養技術的限制。

當然，隨著國外的微生物治療行業的發展，相信國內的微生物治療企業也將陸續出現。據了解，目前Ritter Pharmaceuticals已經完成了2a期臨床試驗，美國或許將在未來一到兩年內迎來首款上市的微生物治療藥物。屆時，相信對國內的微生物治療產業將產生極大的推動。