這一新研究吸引眼球是，提出了T細胞的“干性”，且用阻斷性藥物與鉀離子能達到同樣效果，為創造高效、長效的療法指明道路 《財經》記者 孫愛民/文 王小/ 編輯 用特殊的T細胞來攻擊腫瘤細胞，這項來自美國國家癌癥研究所醫學博士Nicholas Restifo等人的研究發現，腫瘤所處的高濃度鉀離子環境，可讓T細胞保持在一種“干細胞狀態”（stem-like state）：保持分裂、自我復制的能力，再將這些T細胞在體外擴增、重新輸入腫瘤后，便擁有了攻擊腫瘤細胞的能力。3月29日，著名科學期刊《科學》以封面文章的形式刊發了這一研究。 美國國家癌癥研究所（NCI）在官網援引Nicholas Restifo對這項研究的展望：“這項研究可以幫助我們了解癌癥免疫療法的運行機制，并可為創造高效、長效的療法指明道路。” 免疫治療，已成為繼手術切除、放療、化療之后，治療癌癥的第四選擇。然而，這種靠激發患者自身免疫系統來攻擊癌細胞的方法，受腫瘤復雜的微環境影響，主要“攻擊手”T細胞往往生命周期短，常常會“筋疲力盡”、死亡，有時還會被“策反”。 這一新研究，輸入了經過鉀離子處理過的T細胞的小鼠，雖然在30天后存活率100%，但腫瘤重新變大，“目前只是解決了局部的問題，如果把小鼠試驗的時間從50天延長到3個月以上，再進行對比研究，或更有價值”。中科院深圳先進技術研究院生物醫藥與技術研究所副所長萬曉春對接受《財經》記者分析。 在以往的研究與臨床中，經過“教育”后的T細胞重新輸入患者體內，可以攻擊癌細胞，但其中的作用機制像一個黑匣子，人們難以摸清。Restifo的研究，探索出其中的一種可能。 讓T細胞“重煥青春” 《科學》在最新一期封面上，以“T CELL RESCUE”為題推介Restifo等人的研究成果，其中“拯救” （RESCUE）一詞令人醒目。 以CAR-T為代表的過繼性免疫細胞治療，與免疫檢測點單克隆抗體治療，是目前在臨床上應用最多的腫瘤免疫治療手段。美國食品和藥品監督管理局（FDA）在2017年先后批準了兩項CAR-T產品，抗PD-1/PD-L1單克隆抗體藥物也有多款上市。 然而，這兩種明星藥物有時也對癌癥束手無策。以CAR-T為例，全球近30個研究中心證實了其治療白血病、淋巴瘤等有效，但遇到實體瘤會失靈。原因在難以捉琢磨的人體免疫系統，比如，當CAR-T細胞到達腫瘤后，免疫系統會建起“盾牌”，抑制回輸的T細胞；腫瘤細胞乘機策反T細胞，將其變成“幫兇”。 “CAR-T對B細胞淋巴瘤的效果為30%－40%，目前對實體瘤沒有更好的效果。”從事腫瘤臨床與研究30多年的鄭州大學第一附屬醫院生物細胞治療中心主任張毅曾對《財經》記者說。 T細胞的異常“筋疲力盡”、“離奇死亡”，很長一段時間是科學界的迷，此前科學家猜測腫瘤內沒有T細胞。T細胞是T淋巴細胞的簡稱，其通過淋巴和血液循環，分布到全身的免疫器官和組織中發揮免疫功能。 而這項最新的研究似可彌補這一缺憾。由癌細胞釋放的高濃度鉀離子，會阻斷一種被稱作PI3K通路的細胞信號通路激活。高濃度的鉀離子毀壞T細胞的新城代謝和營養獲取機制，致使T細胞處于一種類似饑餓的自噬狀態。通過讓T細胞保持這種狀態，關閉其抗癌功能，腫瘤可以避免被攻擊、繼續生長。這就解釋了，為何在T細胞“監督”下，癌癥仍能生長。 Restifo團隊發現，這種讓T細胞“殘廢”的鉀離子，如果提高其濃度，可以使得T細胞處于一種“干細胞狀態”：自我復制、生長，這種狀態關系到其通過免疫療法消滅癌細胞的能力。 研究者繼而探索了在高鉀離子下“干細胞狀態”T細胞在臨床上的應用。研究者將處于“干細胞狀態”中的T細胞，從腫瘤中移出體外，在實驗室里進行擴增，然后將其重新輸入體內。 奇跡發生了，這些“干細胞狀態”的T細胞可以攻擊腫瘤細胞了。 在黑色素瘤小鼠體內的試驗顯示，與正常鉀離子濃度環境中生長的T細胞相比，前者在攻擊癌細胞方面表現更為優越：未接受任何T細胞輸注的小鼠，不到20天就全部死亡；接受普通T細胞輸注的小鼠活得久一些，但在30多天后，死亡率接近80%。相比之下，輸入了在實驗室里經過鉀離子影響的T細胞的小鼠，在30多天后存活率高達100%。 “這些‘干細胞狀態’的T細胞，或許可以讓過繼細胞轉移療法更加成功。”Restifo說。 此外，研究者發現可以利用特殊藥物營造高鉀離子的環境，同樣可以提高T細胞的生長能力。研究人員通過直擊這條通路里的關鍵酶，一種叫做2-HC的分子也可以提高T細胞的抗癌效果。 這意味著這種藥物具有誘導T細胞呈現干細胞特性，或許可以提高腫瘤免疫療法的效率。Restifo說：“下一步將對新發現進行進一步的臨床試驗。” 抗癌靈丹？下結論還為時過早 事實上，對于癌癥，醫學界還沒有靈丹妙藥。此次最新研究，或可催生更為有效的抗癌新藥。 “對付癌癥，就像修理一間四面透風的房子，堵了一面，其他仍難修復。”萬曉春介紹，腫瘤患者的基因組處于一種破壞、不穩定的狀態。一些陰性復發的癌癥患者，研究者把其CD19全部打掉，復發時會變成CD22、CD20等。 從T細胞的離子通道尋找解決問題之策，此前已經不少科學家瞄準這一路徑。在萬曉春看來，通過離子通道改變T細胞的習性、用藥物阻斷，是TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）的一種延伸。 美國NCI科學家Steven A. Rosenberg曾經提出，對T細胞進行“教育”的概念，把腫瘤浸潤的T細胞提出來，進行培養，再輸回。“Restifo的研究仍屬Rosenberg‘教育’的范疇，只不過是將‘教育’細化到鉀離子通道上了”。萬曉春說。 Restifo的小鼠試驗數據顯示，輸入了經過鉀離子“教育”過后T細胞的小鼠，在30天的試驗期內存活率為100%，但是腫瘤面積從第25天開始快速恢復。此前一直快速縮小的腫瘤，在第30多天時，大小幾乎恢復到試驗初期的面積。 “這說明這種方法并非萬能的，目前的試驗是不是只對一部分小鼠起作用，還不清楚。”萬曉春告訴《財經》記者，Restifo的研究比較吸引眼球的地方，在于提出了T細胞的“干性”；用阻斷性藥物與鉀離子能達到同樣的效果，在機制上做了新的探索，“這種嘗試值得肯定，實體瘤更加復雜，不同的腫瘤效果也不一樣，現在下結論還為時過早”。 |
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