|
自1977年9月，Gruentzig首次開展經皮冠狀動脈腔內成形術治療冠心病以來，介入治療冠心病迅速在世界范圍內普及。我國自1984年開展冠心病經皮冠狀動脈介入治療，目前每年約有30~40萬冠心病患者進行冠狀動脈介入治療。面對這一新的冠心病人群，如何發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，進一步改善患者的預后，成為中醫(yī)和中西醫(yī)結合普遍灌注的問題。 一、冠心病介入治療改善了局部狹窄，但損傷修復產生了新的問題 介入治療治療冠心病，由單純球囊擴張發(fā)展為金屬支架、藥物涂層支架、生物可降解支架，新近又研發(fā)了可回收支架等，減少了再狹窄形成；新的抗血栓形成藥物如氯吡格雷、普拉格雷等應用于臨床，減少了介入支架置入后心血管病血栓性事件的發(fā)生。但急性冠脈綜合征介入治療后嚴格按照現(xiàn)代指南進行藥物干預，一年內心血管病事件的發(fā)生率仍在10~％13％左右，說明介入治療后冠心病雖然針對性解決了冠狀動脈的局部狹窄，一時改善了心肌血供，但由于球囊擴張和支架置入導致了血管壁損傷，促進了血小板活化和血栓形成，也導致了許多新的問題產生，促使人們進一步深化研究，以進一步提高療效。 1.支架置入后再狹窄形成：球囊擴張和支架置入后再狹窄，自介入治療開展以來一直是普遍灌注的問題，盡管半年內再狹窄發(fā)生率目前已降至5％~10％左右。其發(fā)生機制涉及血管彈性回縮、血栓形成、平滑肌過度增生和炎性反應修復等諸多方面。目前防治再狹窄形成，主要是藥物涂層支架的應用和新型材料支架的研發(fā)方面，藥物干預包括抗血小板、抑制脂質氧化、調節(jié)脂質代謝等，皆沒有帶來陽性結果。而且，隨著藥物涂層支架的普遍應用，血管內皮化延遲，再狹窄發(fā)生時間延長，仍是介入治療后難以避免的一個問題。 2.血栓形成：球囊擴張及支架植入造成血管壁損傷，血管內膜撕裂，血管內皮細胞的完整性破壞，導致內皮下細胞外基質暴露于血液，促進了血小板活化、黏附聚集，分泌各種凝血因子和黏附因子，激活凝血酶，從而產生血管附壁血栓。血栓形成造成部分患者心血管病事件發(fā)生，甚至心血管病猝死等。雖然新的抗血小板藥和抗凝藥不斷應用于臨床，但由于患者的依從性、耐受性和抗血小板藥抵抗等問題，近、遠期血栓事件仍具有較高的發(fā)生率。 3.心肌組織無灌注：介入治療進行梗死相關動脈血運重建后，有超過25％的患者發(fā)生心肌組織無復流（no-flow）和緩慢復流（slow-flow）現(xiàn)象。其機理雖不十分清楚，但一般認為和如下病理環(huán)節(jié)有關：①溶栓或介入治療時，血栓或粥樣斑塊碎片隨血流到血管遠端，栓塞微小血管，且纖維蛋白溶解導致游離凝血酶水平升高，血小板活化釋放生物活性因子使微循環(huán)血管痙攣，心肌組織微血管血流滯緩或血栓形成，導致無血流灌注；②中性粒細胞活化和聚積，釋放氧自由基和炎癥介質，導致微血管損傷、血管內皮細胞腫脹、粒細胞阻塞，影響心肌組織微血管的灌注；③補體活化，引起缺血后心肌細胞壞死；④選擇素和整合素粘附作用，加強血栓形成和心肌組織細胞的炎癥反應。圍繞冠心病血運重建后心肌組織水平的灌注，近年來進行了了系列介入和藥物干預探索：介入干預如動脈粥樣硬化斑快碎片和微血栓抽吸術等；藥物干預應用于臨床的有ADP誘導血小板聚集的拮抗劑氯吡格雷、血小板膜糖蛋白受體Ⅱb/Ⅲa拮抗劑、鈣拮抗劑和腺苷制劑等，但皆未能獲得真正理想的效果。在基因治療方面，基因治療集中于心肌組織毛細血管的再生，如血管內皮衍化生長因子、成纖維細胞生長因子等，實驗研究顯示有一定效果，但臨床安全性、穩(wěn)定性和可靠性等問題仍需大量研究解決；骨髓造血細胞、胚胎干細胞和間葉干細胞植入壞死心肌周邊組織，證明有改善AMI后心室重構、促進心肌毛細血管再生，提高心臟收縮舒張功能的作用，部分小樣本臨床觀察證明有較好的治療作用，顯示有廣闊的臨床治療應用前景。但其植入后能否和原有心肌細胞有機融合為一體，產生正常持久的收縮和舒張效應及穩(wěn)定的電生理功能，仍需進一步臨床觀察。 4.冠狀動脈臨界病變和小血管病變：冠狀動脈臨界病變，是指冠狀動脈狹窄程度小于50％的病變。雖然狹窄程度小于50％的病變，目前臨床不主張進行介入治療干預，但大量研究表明。68-70％的急性心肌梗死患者發(fā)生于冠狀動脈狹窄程度為臨界病變的患者。有研究認為，當臨界病變冠狀動脈面積＜4mm2時，心血管事件發(fā)生率為4％，靶血管重建率為2.8％。357例臨界病變的患者，1年隨訪后由血管內超聲檢查后確定介入治療干預者300例。因此對于臨界病變，如何正確及時干預，目前干預決策的選擇仍較為困難。冠狀動脈小血管病變和彌漫性病變，多不適和冠狀動脈介入治療，此部分患者目前僅適合藥物保守治療。 5.冠脈局部病變是全身病變的局部反應：冠心病雖然病變在于冠狀動脈粥樣硬化狹窄、堵塞或痙攣等，但冠心病是全身代謝性疾病，脂質代謝、糖代謝、凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)，甚至于抑郁等精神方面的問題，也有大量的證據(jù)會影響冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。介入治療僅可解決冠狀動脈局部病變，對于發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化的病理基礎，仍需要系統(tǒng)綜合的藥物干預。我們利用大鼠心肌缺血模型，進行缺血心肌基因差異性表達的研究，發(fā)現(xiàn)涉及代謝、細胞凋亡、炎癥反應、血栓形成等的142個基因發(fā)生改變，如何有效進行干預，以預防缺血后損傷的不良結果，保護心功能，目前現(xiàn)代西醫(yī)學的積極抗血小板、強化降脂等幾個單一靶向的綜合治療，仍未能達到理想目的。部分單一靶向的強化干預，例如強化抗血小板、更積極的降低血脂等是否可致發(fā)遠期、全身的不良效應，目前的評價還缺少令人十分信服的證據(jù)。 二、中西醫(yī)結合治療的介入治療冠心病的優(yōu)勢 冠心病是全身代謝性疾病，冠狀動脈粥樣硬化是慢性炎癥反應長期修復的結果，單純改善改善冠狀動脈局部血流動力學的治療模式顯然不能完全解決冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生的病理基礎，甚至會啟動或加速其潛在的病理改變。因此，僅以冠狀動脈局部血流的恢復作為介入治療成功與否的標準，忽視其病變發(fā)生的基礎，不可能解決患者的終身問題。傳統(tǒng)中醫(yī)藥是在整體辨證的指導下，根據(jù)患者氣血陰陽的偏盛偏衰進行藥物治療，雖然中藥治療的具體病理環(huán)節(jié)不十分明確，但其眾多成分綜合作用的效應在一定程度上可補充西醫(yī)單一病理環(huán)節(jié)干預的不足。我們前期利用家兔、大鼠再狹窄和動脈粥樣硬化模型研究表明，活血化瘀、益氣活血、活血解毒中藥可作用于血管平滑肌細胞增生、血小板活化、血栓形成、血管內皮功能、脂質代謝、炎癥反應和血管重構等多個環(huán)節(jié)，顯示有一定的整體綜合作用的優(yōu)勢。由此，自國家八五攻關以來，圍繞介入治療后再狹窄形成，我們按照現(xiàn)代循證醫(yī)學的理念進行了系列臨床研究，以客觀評價中藥在干預介入治療冠心病方面的優(yōu)勢。 國家“八五”至“十五”攻關期間，陳可冀院士帶領的課題組根據(jù)冠心病介入治療后血管內膜增生、血小板活化、血栓形成等病理改變及患者舌質紫暗、瘀斑，舌下脈絡曲張等表征，認為屬于血瘀證的范疇，采用傳統(tǒng)活血化瘀名方血府逐瘀湯制劑進行干預，證明有一定的預防再狹窄形成和心絞痛復發(fā)的作用。在此基礎上，進一步優(yōu)化處方，采用川芎、赤芍的有效部位組成芎芍膠囊，進行臨床多中心、隨機雙盲對照的臨床研究，隨訪一年觀察，證明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上，結合中藥芎芍膠囊治療，可顯著降低再狹窄形成，減少心絞痛復發(fā)。同時證明患者血瘀證的輕重是發(fā)生再狹窄的一個中藥因素，也說明患者整體表征和潛在的局部病變相互一致。 國家十一五期間，根據(jù)急性冠脈綜合征（ACS）患者局部介入治療后，血運回復，局部血栓留滯，血小板進一步活化、粘附聚集等病理改變、血管內皮功能異常及患者多存在乏力、氣短、舌質暗紅等臨床表征，病證結合進一步拓展中醫(yī)病機，認為其主要病機為“留在瘀、虛在氣”。為此，我們進行了益氣活血中藥（心悅膠囊+復方川芎膠囊）結合西醫(yī)常規(guī)治療干預介入治療后ACS的設計13個中心800多例患者的隨機對照、國際注冊的臨床研究，證明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上，結合益氣活血中藥干預，可進一步降低ACS患者1年內心血管事件發(fā)生率，和單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，主要復合終點事件發(fā)生率絕對降低了3.50％，次要復合終點事件發(fā)生率絕對降低了3.30％；可明顯改善介入后患者患者的生存質量，同時對中醫(yī)癥狀和血瘀證計分亦有明顯的改善作用。 急性心肌梗死（AMI）急診血運重建后后心肌組織無復流（no-reflow）和血流緩慢（slow-flow）現(xiàn)象，即心外膜冠狀動脈再通，造影示冠脈血流TIMI 3級者，仍有超過25％的患者不能獲得滿意的血流灌注，是影響心肌梗死預后的關鍵病理環(huán)節(jié)。國家十五期間，我們采用心臟聲學顯影超聲的方法，以心肌組織灌注為主要指標，進行多中心、隨機雙盲對照的臨床研究，隨訪半年，證明證實益氣活血中藥（心悅膠囊+復方丹參片）可明顯改善患者血運重建后的心肌組織灌注，保護室壁運動功能和生存質量，從心肌組織灌注水平，證明了西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合益氣活血治療的優(yōu)勢。 近年來，圍繞冠心病介入治療后的主要病理環(huán)節(jié)，國內開展多方面的基礎研究，證明中醫(yī)藥可干預介入后的炎癥反應、血管內皮反應性增生、細胞凋亡、血管內皮功能、血管重構和血栓形成等，顯示有良好的應用前景、我們采用中藥涂層支架進行中國小型豬冠狀動脈介入干預，證明中藥抑制血管內膜增生和促進血管內皮化方面，較西藥雷帕霉素有一定的優(yōu)勢。顯示有良好的應用前景。如何按照循證醫(yī)學理念，科學評價臨床安全性和療效優(yōu)勢，進而轉化應用，當是今后研究的一個中藥任務。
|
|
|
