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摘 要：量效關系是確定中藥臨床用藥劑量的依據，是保障中藥臨床用藥安全、有效的關鍵。對近10年來有關中藥量效關系的研究思路、研究現狀、研究瓶頸等相關文獻進行梳理、總結，并建議將譜效關系理論引入中藥量效關系研究中，為推動中藥量效關系進一步深入研究提供參考和借鑒。 量效關系是指在一定范圍內藥物的劑量（或濃度）增加或減少時，藥物的效應隨之增強或減弱，這種關系是確定臨床用藥劑量的基礎[1]。目前，化學藥量效關系研究已日臻完善，而中藥量效關系仍處于經驗積累階段。中藥用量是中醫臨床實踐經驗積累的結晶，體現了中醫辨證論治思想，因此，在中醫臨床辨證準確、治則治法正確的前提下，恰當的用藥劑量是保障中藥安全、有效的關鍵。 近年來，隨著中藥量效關系研究的不斷發展，許多醫家從不同角度探討了中藥量效關系的研究思路，剖析了中藥量效關系研究的瓶頸，并提出了各自的見解，但尚未形成完整的理論體系。因此，本文就近10年來有關文獻對中藥量效關系的研究思路、現狀，以及在研究過程中遇到的瓶頸問題加以梳理、提煉、總結，以期為推動中藥量效關系進一步深入研究提供參考和借鑒，從而科學、有效地指導臨床合理使用中藥，保證臨床療效和安全。 1 中藥量效關系的研究思路 近年來中藥量效關系的研究思路取得了一定程度的發展，但尚未形成系統與完整的理論體系，許多醫家從不同角度探討了中藥量效關系的研究思路，目前中藥量效關系的研究思路主要是從數據挖掘、臨床病癥、效應物質3個角度來進行探討（圖1）。 1.1 基于數據挖掘的中藥量效關系研究 傳統模式下，中醫對病、證、藥、方及方劑配伍規律的認知主要是通過中醫理論的傳承以及反復的臨床實踐。近年來，隨著生物信息學的發展，利用計算機強大的計算能力，人工智能、數據挖掘[2]等技術和方法已被廣泛引入中藥量效關系的研究中，該研究思路主要是通過統一計量單位、規范藥名、記錄方式等，建立方藥數據庫，采用信息數據處理的方式研究中藥的用量策略，對古文獻及現代名老中醫醫案中的中藥劑量經驗進行系統梳理，從而總結方藥“隨證施量”的規律，形成“以人為本體”的中藥量效理論。 魏澤輝[3]采用SPSS 19.0軟件建立歷代茵陳蒿湯數據庫，通過關聯規則分析，挖掘出古代醫家應用茵陳蒿湯治療黃疸時最常出現的劑量關聯是茵陳82 g、大黃27 g、梔子14 g，其劑量配比為6∶2∶1。李曉杰[4]結合課題組前期大黃有效成分治療缺血性腦卒中的實驗數據進行中藥組方量效關系的多目標優化研究，分別使用徑向基函數（radial basis function，RBF）人工神經網絡、支持向量機回歸和隨機森林回歸法建立量效關系模型，發現RBF人工神經網絡量效模型效果最佳。李雷兵等[5]采用PASW Statistics 18統計分析軟件，對散見于古今中醫四逆湯醫案進行數據挖掘，發現四逆湯方藥的眾數分別為生附片10 g、制附片30 g、干姜10 g、炮姜20 g、炙甘草6 g。 1.2 基于臨床病癥的中藥量效關系研究 中醫在長期的歷史發展中形成了特色的中藥量效觀，即方藥-病癥-人的整體量效觀。諸多醫家對此有精深的闡述，如唐慎微《重修政和經史證類備用本草》：“凡服藥多少……緣人氣有虛實，年有老少，病有新久，藥有多毒少毒，更在逐事斟量”。因此，基于臨床病癥的中藥量效關系研究思路多是名老中醫結合自己多年的臨床實踐總結出一些中藥量效經驗，或學術傳承人等對其臨床所用方藥的療效與用量進行相關性分析，揭示中藥量效關系的特點及規律。 張文嫻等[6]通過對名老中醫李可臨床多年實踐總結，發現其對附子的用量把握甚為嚴格，陽虛時用1～10 g，陽衰時用15～30 g，格陽、戴陽證時用到30 g，亡陽時用到45～90 g。樸春麗等[7]基于臨床實踐，針對2型糖尿病不同階段的治療，總結出全程均可使用黃連，并經長期的臨床摸索出黃連、干姜的配伍以6∶1為最佳比例。國醫大師李濟仁根據《藥性歌括四百味》中“紅花辛溫，最消瘀血，多則通經，少則養血”，認為紅花分量用的重具有通經的作用，分量用的輕具有養血的作用[8]。 1.3 基于效應物質的中藥量效關系研究 中藥劑量變化與中藥有效成分含量密切相關，而中藥成分多樣、作用機制復雜為中藥的量效關系研究帶來了挑戰。近年來，隨著現代科學技術和實驗手段的迅速發展，部分學者從藥效物質基礎層面及整體動物藥理藥效層面來研究和探討中藥量效關系，如傳統藥理學、中藥血清藥理學、代謝組學等，已逐步應用于中藥量效關系研究中。 曾慧婷等[9]在研究丹參莖葉提取物的抗氧化效應時發現，丹參素、咖啡酸、迷迭香酸和丹酚酸B均具有明顯抗氧化、清除自由基能力，且表現出明顯的量效關系。楊素德[10]在探索中藥藥對石膏-知母配伍的化學成分變化及量效關系時，發現二者配伍在增強退熱作用的同時，其化學成分皂苷類、新芒果苷含量隨配伍比例的增加先增大后減小，在配伍比例3∶1時含量最大。張娟[11]在研究黃芪散復方對糖尿病模型大鼠糖脂代謝的量效關系時，發現黃芪散復方中對糖尿病的影響最大的是異黃酮類成分，其次是總皂苷與異戊烯基黃酮。 1.4 小結 上述3種研究思路各有特色，“數據挖掘”通過對文獻中以往用藥經驗的梳理，推導出劑量與功效的關系，但是其只是對個別醫家或個別方劑的總結，仍需要更加全面的實驗和臨床研究加以佐證；“臨床病癥”以臨床為出發點，通過對臨床用藥的經驗積累與總結，已成為臨床研究的主導方向，但是該思路存在周期較長、倫理學審核嚴格等問題；“效應物質”從物質基礎角度展示了中藥量效關系的規律，為臨床合理選擇劑量提供科學依據和理論支撐，但多局限于基礎研究，需要進一步向臨床轉化。因此，完善和豐富中藥量效關系研究思路已成為中藥量效關系研究的核心問題之一。 此外，仝小林等[12]提出建立以臨床療效評價為中心，實驗研究和文獻研究相結合的多學科方藥量效關系研究思路；傅延齡[13]建議針對最重要的主治病癥進行中藥量效研究，不宜把研究面鋪得太寬、太廣，中藥復方量效關系研究最好選擇由3～5味藥物組成的小復方為代表進行研究；鄧海山等[14]提出以代謝組學作為方劑整體療效評價的方法，用于中藥的量效關系研究，這些建議都為豐富中藥量效關系的研究思路提供了借鑒。 2 中藥量效關系的研究現狀 目前，中藥量效研究主要分布在單味中藥、藥對配伍、復方中藥的研究中，包括基礎實驗研究和臨床研究。兩種研究方案各有優勢，基礎實驗研究不僅局限在探討中藥的量效關系，而且還涉及時效、量毒等關系，這些都是在臨床研究中難以完成的；而臨床研究則更注重患者的病癥輕重，進一步體現了中醫的精髓——“辨證論治”和“隨癥施量”。 2.1 單味中藥量效關系研究 單味中藥的量效關系研究主要包括：通過改變復方中某一單味中藥的劑量，其他藥物劑量不變，觀察其與主要療效的量效關系，以及針對某單味中藥開展量效關系研究。王亨飛[15]研究不同劑量肉蓯蓉在復方蓯蓉通便湯治療陽虛便秘中的臨床療效，發現蓯蓉通便湯可以縮短排便時間，而且隨著肉蓯蓉劑量的增加效果增強。陳嵐等[16]通過研究張仲景治療痛證的遣藥組方特點，發現芍藥治療痛證最大用量為18 g，最小用量為4.5 g，中等用量為6～9 g。 2.2 藥對配伍中藥量效關系研究 藥對是臨床上常用且相對固定的中藥配伍形式，是方劑最小的組方單位，是連接單味中藥與方劑的橋梁，是方劑組成的核心和基礎[17]。藥對配伍量效研究主要是通過對比不同比例的藥對藥效，開展藥對配伍的中藥量效關系研究。國醫大師顏正華教授針對胃痛兼有嘔吐吞酸者，善用左金丸加減治療，其中，證屬肝郁化火犯胃者重用黃連，少用吳茱萸，但不拘于6∶1的用量比例，而多用2∶1或3∶1[18]。周萍等[19]探討黃芪-丹參藥對對大鼠腎纖維化抑制因子par-3的量效關系，發現黃芪-丹參藥對可以促進par-3的表達，并且隨用藥劑量的增加表達量增加。 2.3 復方中藥量效關系研究 復方中藥量效關系研究多將復方視為一個整體，方中藥物比例不變，通過比較不同劑量的療效，來研究中藥復方的量效關系。此外，還有將中藥復方進行拆方研究，通過變化組方中的不同配比，進而比較不同用量配伍對某特定疾病的藥效，篩選出最佳劑量的配比關系，組成新配方，這一新思路無疑對方劑組成原理及方藥量效關系的研究有極大的推動作用。與單味中藥相比，復方中“君臣佐使”的組方原則蘊含了中藥量效關系的內涵，體現了中醫的隨癥加減和個體化治療思想。李丹等[20]在研究參附強心丸對肺源性心臟病模型大鼠的影響時，發現參附強心丸治療高、低劑量組大鼠右心肥厚指數顯著降低、肺泡數顯著增多、血清心房鈉尿肽水平降低、心肺組織基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平下降，其中高劑量組治療效果顯著，且存在一定量效關系。陳永剛等[21]采用拆方研究優化回乳抑增方，發現優化方生麥芽、夏枯草、玄參、浙川貝、昆布、牡蠣、山慈菇藥味組成療效最佳。 3 中藥量效關系的研究瓶頸 中藥成分的復雜性決定了中藥作用于機體是多成分、多靶點、多途徑發揮治療作用的綜合體現，因此，中藥量效關系研究不能照搬化學藥量效關系的研究方法，需要同時考慮多種影響因素，如基礎藥效實驗中的動物模型是否能夠較好地反映中醫的證，以及中藥自身的一些影響因素如產地、采集時間、炮制方法等。目前中藥量效關系研究仍面臨不少瓶頸，首先，中藥量效關系研究仍處于一個探索的階段，尚未形成統一的研究體系及方法，如何認識和深入挖掘中藥量效關系，建立和健全具有中醫藥特色的中藥量效關系研究體系，是中藥現代化進程中的瓶頸之一。其次，中藥量效關系研究中常用的數據處理方法大多適用于線性數據集，而中藥復方作用于機體的量效關系往往具有非線性特征，因此，如何從大量非線性數據中提取有效的適合中藥量效關系研究的數據處理方法也是一大難題。 此外，中藥自身的一些特性對中藥量效關系的研究提出了挑戰，主要包括以下幾方面：（1）中藥的四氣、五味、升降浮沉、歸經和臟腑特點影響中藥量效關系的研究，辛甘溫熱之品用量偏少，酸苦咸寒涼之品用量偏大；具有升浮作用趨勢之藥用量偏少，具有沉降作用趨勢之藥用量偏大；主歸某經的藥物用量偏少，次歸某經的藥物用量偏大；用于治療五臟疾病的藥物用量偏小，治療周期相對較長，治療六腑疾病的藥物用量偏大，治療周期相對較短[22]。（2）在辨證準確的前提下，中藥量效關系的影響因素與藥材質量、炮制方法、配伍、地域環境、時間因素、體質因素、主證輕重、煎服法有關[23]。（3）中醫藥的陰陽觀、“藏”“瀉”觀、歸屬觀、毒性觀、整體觀對中藥量效關系研究產生影響，中藥分陰、陽，藥物在臟“藏”為補，用量較少，在腑“瀉”為用，用量偏大，主歸某經的藥適量即效，次歸某經的足量或大量才可見效，有毒之藥小量遞增，直至有效，中病即止[24]。 4 展望 目前，中藥量效關系研究尚處于摸索階段，還未形成成熟的體系及統一的研究方法，如何正確認識和科學詮釋中藥量效關系，已成為當前中醫藥領域的重要研究方向，因此，建立和健全具有中醫藥特色的量效關系研究方法及體系，是中醫藥現代化進程中必須解決的重大問題。近年來，借助于現代先進技術及儀器手段，血清藥動學及代謝組學研究已逐步應用于中藥的量效關系的研究中，它們從微觀的角度，較深層次地探索中藥復方劑量與功效的關系，從分子角度較好地揭示了中藥量效關系的內涵，豐富了中藥量效關系的研究內容[25]。此外，影響中藥量效關系進一步深入研究的主要原因是中藥的多成分發揮藥效因素，因此，如何排除中藥非活性成分的干擾，明晰發揮藥效的活性成分成為解決中藥量效關系研究的難題。 筆者認為可借助“譜效關系”這一新理論來揭示中藥發揮藥效的物質基礎。譜效關系是指在中醫藥理論現代研究的基礎上，以中藥指紋圖譜為基礎，以效應學為主要研究內容，應用生物信息學方法，建立中藥指紋圖譜與中藥療效關系的一門學科[26]。它將反映中藥的化學指紋圖譜信息與藥效信息采用數據處理技術，篩選出與藥效關系密切的特征峰，為闡明中藥發揮藥效的物質基礎提供新的思路。譜效關系結合量效關系研究模式剛具雛形，目前只是應用于基礎研究，還未向臨床擴展，如趙玉瓏[27]采用譜效關系篩選出三七抗凝血活性成分主要為三七皂苷R1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd，在此基礎上通過量效關系研究證實人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd具有更好的抗凝血作用。孟憲生等[28]在譜效關系研究基礎上，結合等基線多波長覆蓋融合技術，首次研制開發“譜-效色卡”軟件，實現中藥藥效的可視化，為中藥量效關系的研究提供了參考。但是，隨著譜效關系理論在量效關系研究中的逐漸深入，借助譜效關系從整體層面揭示中藥發揮藥效的物質基礎，有望為中藥量效關系的深入研究提供推動作用，為臨床用藥的合理劑量提供依據，從而使中藥更好地服務臨床。 |
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