JCI：阿司匹林抗癌機制大揭秘！牛津大學科學家證實，阿司匹林通過抑制癌細胞利用血小板“組團”開黑，阻...

我們之曾多次報道過阿司匹林的神奇功能，除了本職工作——預防心血管疾病外，最令人驚奇的作用就是其具有防癌的潛力了。例如，香港中文大學的科學家曾在60萬中國人隊列中發現，服用阿司匹林與多種癌癥發病率降低有關。

不僅如此，還有臨床研究表明，阿司匹林可能具有防止癌癥轉移的作用[1]。但是這些研究多只是證明存在相關性，而非切實的因果關系，這也讓人們懷疑阿司匹林的真實作用。

最近，牛津大學的科學家終于為阿司匹林的抗癌作用正名了。他們發現，阿司匹林能通過抑制血小板的聚集作用，讓癌細胞無法利用血小板與其他細胞抱團，為自己提供庇護，進而使其暴露在免疫系統的打擊之下；同時，阿司匹林還能破壞癌細胞在轉移部位形成生態位（可以理解為適合腫瘤生長的土壤），使其難以定植。這些作用都大幅降低了癌細胞的轉移成功率。

這個研究清晰地揭示了阿司匹林預防癌癥轉移的機制，明確證實了阿司匹林的抗癌作用，并指出了一個潛在的抗癌靶點，為開發更加專一、高效的抗癌藥物奠定了基礎。相關論文發表在著名學術期刊《臨床研究雜志》上[2]，論文的通訊作者是Ruth J. Muschel教授，第一作者是Serena Lucotti博士。

說到癌癥，其最可惡的一點就是轉移了。

對于癌癥原發灶，人們已經有了很多辦法對付它們，如手術、放療等。但是，若癌癥發生了轉移，局面就會變得異常艱難，轉移灶可能隱藏在全身各處，當人們察覺到它們時，往往大勢已去，無力回天。因此，在治療癌癥的過程中，預防癌細胞轉移是至關重要的。

之前有研究發現，癌細胞抱團轉移時，成功率更高；而且癌細胞還喜歡劫持免疫細胞一起轉移，以逃避免疫系統的監視。而癌細胞無論是自身抱團，還是劫持其他細胞，都需要借助血小板的粘附作用[3]。

而阿司匹林的本職工作——抗血栓，恰恰是通過抑制血小板的活化，降低其粘附功能。這暗示，阿司匹林可能是通過作用于血小板來防止癌癥轉移的。

腫瘤喜歡往肝、肺等器官轉移[4]

不過，阿司匹林靶點眾多，血小板兩個重要的環氧酶COX1和COX2都能被它抑制，而COX1和COX2調節著各種生理和病理過程，都有可能參與癌癥轉移[5]。因此，科學家并不清楚阿司匹林到底是通過抑制哪個靶點，來阻止癌癥轉移的，也不清楚這種抑制到造成了怎樣的結果。

Muschel教授團隊對此進行了深入研究。

因為不同濃度的阿司匹林對COX1和COX2的抑制效果不一樣，因此使用不同劑量的阿司匹林能分別抑制COX1和COX2。通過這個方法，研究人員在小鼠中發現，當阿司匹林只抑制COX1時，便能減少癌細胞的轉移，只抑制COX2卻沒有這種效果。通過基因敲除或使用其他專一性抑制劑，也證明COX1才是阻止癌細胞轉移的特異靶點。

抑制COX1能防止癌細胞轉移（SC-560是COX1特異性抑制劑）

而阿司匹林的抗血栓作用便是通過抑制COX1來實現的，COX1可以促進血栓塞A2 （TXA2）的合成，增強血小板的粘附作用，促進血小板凝集[7]。研究人員在小鼠中敲除TXA2，發現腫瘤轉移也減少了。

這說明，阿司匹林抗血栓作用和預防癌癥轉移是同一種機制在作用。那為什么抑制血小板凝集就能夠防止癌癥轉移呢？

癌細胞在通過血液系統轉移時，要先在血管中循環一段時間，然后才能進入其他組織中定植。研究人員先檢測了阿司匹林阻止癌細胞轉移的作用階段。

他們給小鼠注射癌細胞，并在不同時間用阿司匹林進行處理（注射癌細胞前或注射癌細胞后），經過檢測和分析發現，當癌細胞還在血管中時，阿司匹林才能阻止其轉移；若癌細胞已經進入組織（如肺部組織），再用阿司匹林處理便沒用了。

研究人員還發現，當給小鼠注射癌細胞后，血小板會在癌細胞附近聚集，而在其他部位則不會發生聚集現象了，這表明癌細胞具有招募血小板的能力。而在敲除COX1蛋白或者用阿司匹林進行處理，癌細胞便不能招募血小板了。

血小板在癌細胞周圍聚集 

那癌細胞招募血小板想干什么呢？

之前研究發現，癌細胞在血管中會受到血流剪切力的作用，若任其被血流吹打，很容易被免疫細胞剿殺。所以，癌細胞喜歡附著在血管內皮細胞上，并招募骨髓樣細胞，如單核細胞和巨噬細胞，在血管內皮細胞處形成一個微栓子，以保護自身，并尋找機會穿透血管，進入組織。這些招募過程都需要血小板的幫助[3]。

當敲除或用阿司匹林抑制COX1后，癌細胞便無法募集血小板，很難粘附在血管壁上，也很難招募單核細胞和巨噬細胞形成微栓子了，這無疑減少了癌細胞轉移成功的可能性。也就是說，阿司匹林的真正作用，便是阻止癌細胞通過血小板粘附其他細胞，打掉其庇護。

阿司匹林阻止癌細胞轉移的機制示意圖

此外，腫瘤在進入組織后，如肺部組織，會先改造定植部位的環境，建立利于自己生長的生態位。研究人員發現，當提前用阿司匹林進行處理，通過皮下注射的癌細胞，便很難在肺部建立的生態位了。

這個研究從過程上清晰地揭示了血小板在協助癌癥轉移中的作用，并揭示了阿司匹林阻止癌細胞轉移的作用靶點，從機制上證明了阿司匹林的抗癌作用。

而且，本研究還證實COX1-TXA2通路在癌癥轉移中起到關鍵作用，表明其他抑制這條通路的藥物也可以起到預防癌癥轉移的作用，同時也為后面開發更加高效、專一的藥物奠定了基礎。

參考文獻：

[1] Zhao X, Xu Z, Li H. NSAIDs Use and Reduced Metastasis in Cancer Patients: results from a meta-analysis[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 1875.

[2] Lucotti S, Cerutti C, Soyer M, et al. Aspirin blocks formation of metastatic intravascular niches by inhibiting platelet-derived COX-1/thromboxane A 2[J]. The Journal of clinical investigation, 2019, 129(5). Doi.org/10.1172/JCI121985.

[3] Gil-Bernabé A M, Ferjan?i? ?, Tlalka M, et al. Recruitment of monocytes/ macrophages by tissue factor-mediated coagulation is essential for metastatic cell survival and premetastatic niche establishment in mice[J]. Blood, 2012, 119(13): 3164-3175.

[4] Ren B, Cui M, Yang G, et al. Tumor microenvironment participates in metastasis of pancreatic cancer[J]. Molecular cancer, 2018, 17(1): 108.

[5] Singh B, Berry J A, Shoher A, et al. COX-2 involvement in breast cancer metastasis to bone[J]. Oncogene, 2007, 26(26): 3789.