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... 歲月侵蝕的，不只有我們的容顏，還有身體。 細紋和斑點爬上皮膚的時候，脂肪也在腹部和腰部堆積，我們變得中年油膩。 肌肉越來越軟弱無力，宴飲后的宿醉未醒也越來越嚴重。早上坐到醫(yī)生面前，竟然還大著舌頭。 并不是昨天喝得太多，昨天只喝了少許。縱橫酒場多年，那點酒只是潤了潤嗓子。 仔細品味大舌頭這個情況，好像已經(jīng)有半個月之久了。 你不由得擔心自己得了腦梗塞。 腦梗塞是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的一種，這類疾病還包括短暫腦缺血發(fā)作、心絞痛、心肌梗死等，是常見的糖尿病大血管合并癥，可以比糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變等微血管病變來得更早更嚴重。 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ASCVD是糖尿病首要致死原因，其中卒中致死占一半。 ... 動脈粥樣硬化是怎樣發(fā)生的呢？ 動脈粥樣硬化發(fā)生的關鍵是脂代謝紊亂，脂質(zhì)在血管內(nèi)皮下沉積，主要是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。 長期血脂異常、高血壓、高血糖以及吸煙，讓動脈內(nèi)皮或內(nèi)膜容易發(fā)生損傷， LDL-C通過受損的內(nèi)皮進入動脈內(nèi)膜，被巨噬細胞吞噬后成為泡沫細胞，在多種因子和炎癥介質(zhì)的作用下，形成斑塊。  ... 動脈硬化的危害來自兩方面：動脈狹窄及易損斑塊破裂或進展。 動脈狹窄的嚴重程度，可以根據(jù)狹窄率分為輕、中、重三級：
通常來說，狹窄程度越嚴重，癥狀越明顯。但有些患者狹窄不足50%，已經(jīng)有供血不足的表現(xiàn)，有些患者狹窄超過70%，還沒有感覺到不適。 易損斑塊是指那種“薄皮大餡”的斑塊：
易損斑塊容易快速進展，或形成血栓。 當血壓升高或血管局部狹窄導致血流動力學異常時，易損斑塊破裂，動脈內(nèi)膜下組織暴露，血小板激活發(fā)生粘附和聚集，形成血栓，嚴重時可發(fā)生血管閉塞，導致心肌缺血或腦供血障礙。  ... LDL-C與血糖、血壓、吸煙共同促進動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展。 糖尿病患者空腹血糖超過7，冠心病發(fā)生風險增加50%，空腹血糖水平越高，冠心病發(fā)生風險增加越多。 但LDL-C的危險性被認為排在血糖、血壓、吸煙之前。 怎樣才能延緩動脈硬化的發(fā)生發(fā)展？ 目前認為，控制LDL-C就是控制動脈粥樣硬化，LDL-C是血脂管理的首要目標。 超過50%糖尿病患者合并血脂異常。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會和美國內(nèi)分泌協(xié)會（AACE/ACE）建議糖尿病患者積極控制LDL-C，并設定了嚴格的目標：
危險因素是指：年齡≥40歲；吸煙，高血壓，肥胖，早發(fā)心血管疾病家族史（男性≤55歲，女性≤65歲）。 臨床心血管疾病是指：急性冠脈綜合征，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，主動脈或外周動脈粥樣硬化性疾病。 毫無疑問，本身就是ASCVD高危人群的糖尿病患者，血脂目標比正常人要激進很多。 有些患者參照化驗單上的正常范圍來判斷自己的血脂控制狀況，是不對的，他們還不了解糖尿病具有發(fā)生大血管病變的高度風險。 他汀類是一線降膽固醇藥物，有很多研究證明他汀類的使用降低了總血管事件，減少心肌梗死、卒中和冠心病死亡。 中等強度他汀可以使我國大多數(shù)血脂異常患者達標。  ... 高劑量則增加肝酶升高和肌痛發(fā)生風險，因此不建議使用高劑量他汀治療，首次使用他汀的患者也需要在1~3個月內(nèi)監(jiān)測肝酶和肌酶。 納入近2萬糖尿病患者的隨機對照試驗薈萃分析顯示，LDL-C每降低1mmol/L，主要血管事件降低21%，全因死亡率降低9%。 FOURIER 研究的兩年多隨訪中，PCSK9 抑制劑使LDL-C下降59%達到0.78mmol/L，減少心肌梗死27%，減少腦卒中21%。證明防治ASCVD的臨床獲益來源于LDL-C降低的幅度和所達到的水平，而不是特定的降脂藥物。 美國AHA/ACC指南建議，如果連續(xù)2次LDL-C<1.03mmol/L，他汀需要減量。但使用新型藥物的研究發(fā)現(xiàn)，將ASCVD患者的LDL-C 降至0.8 mmol/L仍然是安全的，降至<0.65mmol/L時也沒有增加安全性困擾。 在新型藥物提供更強大降脂效力的同時，人們也在不停地思考： LDL-C可以安全降低的極限是多少？ 為什么LDL-C已經(jīng)達標，動脈硬化也不好轉(zhuǎn)？ 當LDL-C已經(jīng)達標，動脈粥樣硬化也不見好轉(zhuǎn)時，需要進行兩方面評估：
降脂治療的研究顯示，LDL-C 水平降低越多，動脈粥樣硬化斑塊體積增長速度減慢越明顯，甚至停滯或縮小（逆轉(zhuǎn)）。 此外，2型糖尿病患者的血脂譜以混合型血脂紊亂多見，特征性的血脂譜包括：
脂蛋白顆粒越大越不容易沉積，小而密的LDL-C容易沉積，危害更大。 所以動脈硬化不見好轉(zhuǎn)時，在評估LDL-C之外，還需要評估其他血脂譜導致的剩留風險，包括小而密的LDL-C、非HDL-C、Apo-B、TG等。 相關指南建議，糖尿病患者每年至少應檢查一次血脂，包括TC、TG、LDL-C、HDL-C，還是非常有道理的。 接受調(diào)脂藥物治療的患者，為了評估療效，調(diào)整治療，需要增加血脂檢測次數(shù)。 伴有多重心血管風險因素的患者，為了確保血脂持續(xù)達標，需要每3個月檢測1 次 美國AACE/ACE建議的控制目標值得參照：  ... 中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識的建議目標相似，但還沒有超高危人群的定義。 Apo-B反映所有導致動脈硬化的脂蛋白顆粒濃度，包括LDL-C，可以用來評估LDL-C是否控制成功，殘留風險狀況及指導治療決策。
治療高TG可以讓患者進一步獲益，減少心血管事件。
膽固醇在血管中停留越久沉積就越多，也需要更多時間進行清除。 一位59歲有動脈粥樣硬化的2型糖尿病患者，服用他汀類轉(zhuǎn)氨酶升高，間斷服用血脂康，多年來高脂血癥和動脈硬化一直沒有得到控制。 服用非諾貝特后，她的LDL-C從3.14降低到3.0，TG從2.32降低到0.74，之后增加依折麥布，LDL-C持續(xù)下降，8個月后降低到1.8，但一年多時又升高到2.1，TG則一直維持低于1的水平。 這個過程中，她的下肢動脈狹窄最嚴重的部位從58%降低為34%，并沒有完全好轉(zhuǎn)，但下肢發(fā)涼、怕冷、僵硬、發(fā)沉的情況已經(jīng)明顯改善。 說明給予足夠的時間，控制好LDL-C和TG，動脈硬化可以得到改善，也說明他汀類并非唯一可用的藥物。 為什么有人吃著他汀，LDL-C也沒有達標？ 有些患者已經(jīng)服用了較大劑量的他汀，LDL-C還是不能達標，動脈粥樣硬化斑塊也沒有縮小或減少。 這種情況下需要考慮聯(lián)合治療，因為膽固醇代謝涉及三方面：合成、吸收、清除，三方面相互影響。 在抑制肝臟膽固醇合成后，腸道膽固醇吸收就會增加。 因此有些患者需要在抑制合成的同時，抑制腸道吸收，有些患者還會需要使用促進膽固醇清除藥物。 各種調(diào)脂藥物的作用機制和強度比較如下：  ... 中低劑量的他汀聯(lián)合依折麥布，可以讓LDL-C進一步下降25-30%，治療效果優(yōu)于高劑量他汀。 當大劑量他汀治療LDL-C也不達標時，可以考慮聯(lián)合依折麥布，這種聯(lián)合可以讓ASCVD事件進一步降低。 前文提過的PCSK9抑制劑也是一種選擇。 PCSK9抑制劑是一類新型的膽固醇治療藥物，主要作用機制是減少LDL受體降解，增加LDL受體數(shù)量，讓LDL-C能夠與足夠LDL受體結(jié)合，從而被不斷清除，乃至將LDL-C降低到嬰兒水平。 嬰兒水平，也被認為是LDL-C可以達到的安全性極限。 發(fā)生PCSK9基因突變的人，如果是功能喪失型的，一生血管都是光滑的，不會發(fā)生ASCVD；如果是功能獲得型的，就會發(fā)生家族性高膽固醇血癥，需要PCSK9抑制劑進行精準治療。 高危的2型糖尿病患者，如果使用最大耐受劑量他汀LDL-C也沒有達標，增加PCSK9抑制劑可以讓76%的患者達標，實現(xiàn)LDL-C<1.8mmol/L. 一項研究比較了存在冠心病或冠心病等危癥、已經(jīng)使用他汀類治療、LDL-C也未達標的高脂血癥患者，在增加PCSK9抑制劑或依折麥布后隨訪2年的結(jié)果：
在研究中，沒有發(fā)現(xiàn)低水平LDL-C相關的不良事件。 據(jù)說終生保持較低的LDL-C水平，可以降低ASCVD風險，降低的程度，相當于他汀類帶來的30%風險下降。 有學者認為，PCSK9抑制劑是降脂治療領域的一大突破，將開啟血脂治療新時代。 據(jù)說低碳高脂飲食有助于降低血脂，那還需要控制飲食嗎？ 雖然脂代謝紊亂屬于代謝性疾病，但飲食對血脂的影響可占三成。 喜歡大量進食甜食的人，TG水平會升高，經(jīng)常飲酒的人TG也會非常高，乃至出現(xiàn)乳糜血。 相關指南一直建議將飲食治療和改善生活方式作為血脂異常治療的基礎措施。 在滿足每日必需營養(yǎng)和能量需要的基礎上，建議限制膽固醇、飽和脂肪酸和反式脂肪酸，優(yōu)先選擇富含ω-3 多不飽和脂肪酸的食物，并規(guī)律運動，遠離煙草，保持理想體重。 2019年的美國ADA指南，沒有建議醣類、蛋白質(zhì)、脂肪三大營養(yǎng)素的占比，而是強調(diào)個體化，選擇健康食物，保持總熱量平衡及代謝指標控制。對于脂肪類食物則建議參考地中海飲食。 富含單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸食物，被認為可能有助于改善糖代謝、降低心血管疾病風險，可用以代替高碳水低脂肪食物。 需要跟讀者強調(diào)的是：雖然一些研究發(fā)現(xiàn)低碳高脂飲食有助于控制體重改善血脂，但幾乎都有一個限制總熱量的前提。 在控制總熱量的情況下，每日碳水化合物占比≤ 45%，是廣義低碳；碳水占比26~44%，是中碳；碳水占比<26%，每日碳水含量約50~150克，機體既能燃燒脂肪，也不產(chǎn)生酮體，才是低碳飲食。 研究發(fā)現(xiàn)，即使有強大的基因，持續(xù)進食高熱量高脂肪食物，體重也會增加。脂肪類食物，如果沒有被利用，還是將以甘油三酯或乳糜微粒的形式在血管里流動，沉積到肝臟、血管和全身。 如果糖尿病患者想要低碳飲食，增加脂肪類食物占比，需要注意控制每天的總熱量。 參考文獻（略） ... |
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