得了糖尿病，別再只盯著血糖了，現(xiàn)在流行這么辦！

編者按：得了糖尿病怎么辦？血糖當然要控制，但只盯著血糖的時代已經(jīng)一去不復返了。2型糖尿病（T2DM）是全身性疾病，除代謝性問題外，與心血管疾病、腎病、眼病等均密切相關。既然以降糖為中心的老辦法行不通了，那么最新的糖尿病管理策略和理念究竟是什么呢？2019年7月12日，中國醫(yī)師協(xié)會內分泌代謝科醫(yī)師年會（CEA）期間，默克-內分泌綜合管理論壇就此進行了全面深入的探討。

“CARE ME”（Cardio + Renal + Metabolic）共病指T2DM合并心-腎-代謝性疾病的狀況。2018真實世界研究顯示，93%糖尿病患者存在“CARE ME”共病。共病之間互為因果、惡性循環(huán)，嚴重影響預后及增加經(jīng)濟負擔。從機制來看，在能量過剩+水鈉潴留雙重作用下，糖尿病、心血管疾病和腎病三者息息相關。2019年美國糖尿病協(xié)會（ADA）指南建議根據(jù)合并疾病（心血管疾病、心衰或慢性腎病、肥胖）選擇兼顧心腎代謝獲益的降糖藥物。在歷經(jīng)以降糖為中心向降糖兼顧心血管安全的變遷后，降糖藥已進入心-腎-代謝全面獲益的新時代。

新型降糖藥SGLT2抑制劑卡格列凈（怡可安^?）一天排糖100 g，減入促排，改善能量過剩及水鈉潴留，可帶來心-腎-代謝全面獲益（表1）。卡格列凈具有降糖、減重、降壓等多重臨床獲益。

心血管結局研究-CANVAS證實：卡格列凈可降低主要心血管不良事件（MACE）風險14%，對于合并心血管疾病患者MACE風險降低18%，且3點MACE組分呈現(xiàn)一致性，成為全球首個獲批MACE說明書適應癥的口服降糖藥。

全球首個腎臟結局研究-CREDENCE證實：卡格列凈是首個腎臟硬終點獲益的降糖藥。

表1. SGLT2抑制劑卡格列凈：心-腎-代謝全面獲益

全球首個降糖藥的腎臟結局研究CREDENCE證實，卡格列凈在T2DM合并慢性腎臟病（CKD）患者中，顯著降低腎臟復合硬終點風險達30%，顯著降低白蛋白尿水平31%，顯著延緩估算腎小球濾過率（eGFR）的下降；并再次印證卡格列凈的心血管獲益，包括顯著降低3點MACE風險20%，降低心衰住院風險39%（表2）。而且，卡格列凈安全性良好，不增加截肢和骨折風險。

表2.  CREDENCE研究：卡格列凈腎臟及心血管獲益小結

基于CREDENCE研究結果，2019年5月，美國FDA優(yōu)先審批卡格列凈的補充新藥申請（sNDA），用于降低成人T2DM合并CKD患者的終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡的發(fā)生風險。6月，2019 ADA指南第4次更新，推薦SGLT2抑制劑用于T2DM合并CKD患者（證據(jù)等級由C級提高到A級）。自2001年RENAAL和IDNT研究后，CREDENCE是20年來首項證實腎臟硬終點獲益的臨床研究，卡格列凈將開創(chuàng)糖尿病腎病獲益新紀元。

自2014年問世后，《二甲雙胍臨床應用共識》已獲得臨床廣泛認可與應用，并于2016、2018年進行了兩次更新。2018版共識新增/更新了25篇高質量循證醫(yī)學證據(jù)，在肯定二甲雙胍單藥首選、全程用藥的臨床地位不變的基礎上，做出了以下重要更新。

（1）新添二甲雙胍與胰島素、SGLT2抑制劑聯(lián)合的臨床證據(jù)：MERIT研究證實，中國T2DM患者應用胰島素聯(lián)合二甲雙胍優(yōu)于單用胰島素，包括HbA_1c達標率更高（53.2% vs. 35.2%，P<0.05）、胰島素日劑量更少、體重增加更少以及不增加低血糖風險等。薈萃分析表明，二甲雙胍聯(lián)合卡格列凈可進一步降糖并改善β細胞功能。

（2）強調二甲雙胍在T2DM伴心血管疾病治療中的基礎地位：慢性心衰不是禁忌證，二甲雙胍可有效降低心衰發(fā)生風險，降低心衰患者死亡率及心衰住院風險；該藥具有明確且顯著的心血管獲益，臨床證據(jù)多，覆蓋人群廣泛。

（3）明確二甲雙胍在腎功能不全患者中的應用指導：二甲雙胍無腎毒性，腎功能不全患者需根據(jù)eGFR水平調整劑量。

（4）補充改善二甲雙胍胃腸道反應的方法：包括小劑量起始、盡早達到最佳劑量（2000 mg/d），或者替換為二甲雙胍緩釋片（格華止^?XR），后者為減少胃腸道不良反應的新選擇，一天一次顯著提高患者依從性（圖1）。

圖1. 一天一次格華止^?XR降糖療效好且依從性高

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）與糖尿病腎病（DKD）是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，具有共同的微循環(huán)發(fā)病機制：氧化應激炎癥引起微血管損傷，內皮功能障礙，進而基底膜增厚和血管滲漏。隨著 DR 病情進展，出現(xiàn)白蛋白尿和嚴重腎病的比例也逐漸增加。Meta 分析提示，DR 是預測 T2DM 患者 DKD 的有效指標。《中國 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》指出，DR 合并微量白蛋白尿可作為 DKD 的輔助診斷指標。

T2DM患者進行DR及DKD篩查非常重要，糖尿病確診時就應進行首次篩查，并隨后定期篩查，以減少失明或終末期腎病風險。而早在高血糖出現(xiàn)之前，微循環(huán)功能障礙已出現(xiàn)，提示應盡早啟動對微血管的保護。基礎治療應貫穿糖尿病始終，一旦診斷 DR 和 DKD，啟動保護微血管治療如羥苯磺酸鈣。羥苯磺酸鈣能夠減少血管滲漏，改善微循環(huán)，從而改善眼底病變，減少白蛋白尿，延緩 DR 和 DKD 的進展，是糖尿病微循環(huán)病變患者的血管保護劑（圖2）。

圖2. Meta分析：羥苯磺酸鈣顯著改善DR臨床癥狀

糖尿病綜合管理內涵豐富，涉及并發(fā)癥與合并癥的管理、降糖新藥的選擇與經(jīng)典藥物的應用等。2019 ADA指南強調，無論是否合并心血管疾病、心衰或CKD，二甲雙胍均為一線首選，并應全程應用。新理念提倡“CARE ME”共病治療，卡格列凈可帶來心-腎-代謝全面獲益，是合并心血管疾病或腎病患者的優(yōu)選聯(lián)合用藥。一旦診斷糖尿病微血管病變，應盡早啟動微循環(huán)保護劑治療，羥苯磺酸鈣可有效延緩DR和DKD進展。