糖尿病精準分型，路在何方？

轉自《國際糖尿病》

編者按：精準分型是精準治療的重要前提。隨著人們對糖尿病認知的不斷深入，官方糖尿病分型不斷更新和變遷，同時為了更好地指導臨床實踐中糖尿病的診療，民間糖尿病分型也不斷興起。7月13日，在2019中國醫師協會內分泌代謝科醫師年會閉幕式上，周智廣教授做了大會報告，就糖尿病分型的未來發展之路作了專題報告，從官方糖尿病分型的變遷入手，介紹了民間糖尿病分型的興起狀況，并就糖尿病精準分型的挑戰與未來發展方向作了深度解析。

官方糖尿病分型的變遷

回顧官方糖尿病分型的歷史變遷，1965年WHO首次將糖尿病分為幼年發病型糖尿病和成年發病型糖尿病兩大類。隨后，隨著對糖尿病認識的深入，1980年WHO將其分為胰島素依賴型和非胰島素依賴型兩大類；1985年，WHO進一步更新分型方法，分為糖尿病（胰島素依賴型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、營養不良性糖尿病、繼發性及其他類型糖尿病）、葡萄糖耐量異常（IGT）和妊娠期糖尿病（GDM）。其后，1997年ADA和1999年WHO均將糖尿病分為1型糖尿病（免疫介導性、特發性）、2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病。這一分類方法一直沿用至今。

民間糖尿病分型的興起

1型糖尿病民間分型

2008年，芬蘭FinnDiane研究組依據多項臨床和生化指標（包括血壓、腰圍、血糖、血脂、糖化血紅蛋白、尿蛋白等），通過Self-organising map（SOM）方法將糖尿病分為血糖控制較好組（A組）、高HDL組（B組）、腎臟指標異常組（C組）、代謝綜合征組（D組）和低膽固醇組（E組）。這種分型的優勢在于可評估各組人群的風險因素，揭示風險因素和并發癥的相互關系。具體來說，血糖控制較好組、高HDL組、低膽固醇組并發癥較少；腎臟指標異常組、代謝綜合征組死亡風險更高。隨訪至少7年發現，該分型對1型糖尿病死亡結局具有較好的預測價值，高HDL組、腎臟指標異常組、代謝綜合征組、高血糖組的全因死亡風險顯著高于正常人群；腎臟指標異常組與代謝綜合征組發生微血管及大血管并發癥比例最高。

2017年，日本西部糖尿病發病機制研究組（WJPD）根據血清IgE和GAD水平將1型糖尿病分為GAD陰性+高IgE組、GAD陰性+低IgE組、GAD陽性+高IgE組和GAD陽性+低IgE組共計四型。這種采用GAD及IgE抗體譜來進行的1型糖尿病分型，有助于識別可變的致病基礎。

中國學者也積極探討了適合中國人群的1型糖尿病分型方法（ABC分型法），根據胰島自身抗體、胰島素分泌功能及中心性肥胖情況，對1型糖尿病進行如下分型。這種分型方法可有效對急性起病的1型糖尿病進行分型診斷，其優勢在于可很好地判斷預后。

2型糖尿病民間分型

美國Joel T. Dudley教授的團隊依據73個臨床指標對2551例2型糖尿病患者進行了拓撲分析，最終形成了3個具有不同特征的聚類（分型）。這就是我們常說的美國2型糖尿病拓撲分型法。驗證分析發現，該分型具有很好的重復性（準確度高達96%）。此外，進一步研究發現，該分型中的不同2型糖尿病亞型與其他疾病之間呈現不同的相關性，呈現不同的臨床特征。其中，1型人群更多會發生糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變；2型人群會更多發生支氣管肺癌、不明原發灶轉移癌；3型人群更多會發生心血管疾病、神經系統疾病及過敏等。該分型方法的意義在于首次在2型糖尿病中應用拓撲分析法，具有推廣至其他疾病的價值；結合基因背景，可更好地理解2型糖尿病發病機制；結合隨訪研究能兼顧預測2型糖尿病預后。

成年糖尿病6指標5分類分型法

2018年，瑞典隆德大學Leif Groop教授的團隊基于6項臨床指標（發病年齡、BMI、糖化血紅蛋白、β細胞功能、胰島素抵抗及GADA），對瑞典8980例新診斷糖尿病患者進行聚類分析，創新提出了成年起病糖尿病的6指標5分類分型法，并評估了該分型在識別并發癥和制定個體化治療方案的價值。隨訪研究發現，各類型糖尿病的胰島素依賴、二甲雙胍使用率、其他口服降糖藥使用率及治療達標率均顯著不同。

這種分型方法整合了易于獲得的6項檢測指標，探索了各個分型的差異化治療方案，評估了不同類別的糖尿病并發癥風險，促使我們向糖尿病精準治療邁出了第一步。該方法一經問世，便引起糖尿病研究領域的極大關注。英國萊斯特大學Davies教授稱贊該方法是糖尿病精細化分型的偉大嘗試，為糖尿病并發癥的危險分層和個體化治療奠定了基石。不過該方法也存在一定的局限性。首先，其未納入血壓、血脂、炎癥因子、遺傳風險、種族等因素，可能并非最佳模型；其次，未探討不同分型的遠期結局及死亡率；再次，不應使用“輕度”來命名分型4和分型5，因為“輕度”二字容易引起糖尿病管理的松懈。

北京大學人民醫院紀立農教授等進行了十分有益的分型探索，將其分為5種類型。但是，鑒于其采用橫斷面研究，故未來仍需在前瞻性隊列研究中探討不同分型的中國糖尿病患者并發癥風險是否存在差異，探索如何將新分型方法推廣至兒童和青少年糖尿病患者，探討加入GADA能否進一步提高新分型方法在中國患者中的應用價值。

精準分型的挑戰與方向

糖尿病遺傳背景復雜、環境因素可變、發病機制多元、臨床表現多樣、檢測技術存在局限，這些均給糖尿病的精準分型帶來了極大挑戰。回顧糖尿病的疾病譜及分型，從暴發、經典1型糖尿病、LDAD到2型糖尿病呈現出譜樣改變，糖尿病的精準分型之路不斷前行。展望未來，糖尿病的精準分型需要關注以下方面：能精準預測并發癥發生風險、能體現病因學發病機制、可精準預測代謝控制情況、對精準治療有指導意義、可預測死亡風險結局。