美例秀秀｜一世長安有曲妥，臨危受命抗HER2

第67例

患者女性，41歲，未絕經(jīng)，發(fā)現(xiàn)右乳腫塊3個月就診。既往史、家族史無特殊。

2010年1月29日入院，專科檢查：右乳上方可觸及一大小約4cm×3cm腫物，質(zhì)地硬，邊界欠清，活動度差，與皮膚基底無黏連，右腋下可觸及1cm×2cm腫大淋巴結(jié)，質(zhì)地硬，邊界尚清，活動度差。乳腺彩超示：右乳12點異常回聲，大小約25mm×23mm，邊界尚清，形態(tài)不規(guī)則，呈分葉狀，其內(nèi)血流信號豐富，右腋下見淋巴結(jié)回聲，大小約12mm×10mm，縱橫比失常。左乳未見明顯異常。右乳CA待排。肝膽、子宮、胸部CT、心臟彩超、相關(guān)抗原等血液學(xué)檢查均未見明顯異常。

2010年2月1日，患者行右乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理：①右側(cè)乳房浸潤性導(dǎo)管癌，III級，癌腫大小約3cm×2.5cm×2.5cm；②根治術(shù)標(biāo)本底切緣、側(cè)切緣、乳頭均未見癌浸潤；③癌組織內(nèi)及癌周圍未見脈管內(nèi)癌栓；④第1站淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（0/15），第2站淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（0/4），第3站淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（0/6）；⑤免疫組化檢測：ER（-），PR(-)，HER2(3+)-約50%細(xì)胞強陽性，Ki-67（+++，約40%細(xì)胞強陽性）。

2010年2月9日—5月25日，行TEC方案化療6次 （T，多西他賽75mg/m²，d1，q21d；E，表柔比星50mg/m²，d1，q21d；C，環(huán)磷酰胺500 mg/m²  d1，q21d）。因個人經(jīng)濟原因未行靶向治療。

2012年2月13日，右乳癌術(shù)后2年余，定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)左乳腫物。專科檢查：右乳缺如，右胸壁見一長約15cm的傷口，傷口愈合良好。左乳內(nèi)上象限腺體邊緣可觸及一大小約3cm×3cm腫塊，質(zhì)韌，邊界尚清，活動度一般，與皮膚基底無粘連。左腋下可觸及一大小約2cm×1cm腫大淋巴結(jié)，質(zhì)韌，邊界不清楚，活動度差。乳腺彩超示：左乳內(nèi)上象限異常回聲，大小約33mm×25mm，邊界尚清，形態(tài)不規(guī)則，呈分葉狀，其內(nèi)血流信號豐富，左腋下見淋巴結(jié)回聲，大小約10mm×15mm，內(nèi)未見明顯皮髓質(zhì)。左乳癌待排。其他檢查：肝膽、子宮、心臟、胸部CT、顱腦MR、血液學(xué)癌標(biāo)未見明顯異常。

2012年2月16日行左乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理：①“左乳”浸潤性導(dǎo)管癌III級；②根治標(biāo)本底切緣、側(cè)切緣、皮膚及乳頭均未見癌浸潤；③Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ站淋巴結(jié)均可見癌轉(zhuǎn)移（13/21，3/6，1/2）；最大淋巴結(jié)約直徑1.5cm，癌組織浸潤整個淋巴結(jié)；④免疫組化標(biāo)記：ER(-)，PR(-)，HER2(3+)約100%細(xì)胞強陽性，Ki-67(+++)約70%細(xì)胞強陽性，P53(+++)約80%細(xì)胞強陽性，E-ca(+++)約100%細(xì)胞強陽性。結(jié)合2013版乳腺腫瘤學(xué)雙側(cè)原發(fā)乳腺癌和對側(cè)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的鑒別要點，患者腫瘤位于近中線對側(cè)乳腺周圍，雙乳病理組織類型完全相同且癌組織分化一致，雙側(cè)乳腺癌未找到原位癌成分，考慮左側(cè)乳腺癌為對側(cè)轉(zhuǎn)移。 

患者于2012年2月13日開始TXH方案治療（多西他賽6個周期，卡培他濱8個周期聯(lián)合曲妥珠單抗治療1年），同時接受放療。2013年3月開始停用曲妥珠單抗治療，定期復(fù)查未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象，綜合療效評價為CR。

2014年5月底，患者發(fā)現(xiàn)“左胸壁結(jié)節(jié)”。專科檢查：雙乳術(shù)后缺如，雙側(cè)胸壁分別見一長約15cm的疤痕，左胸壁近約第4肋間胸骨處可及一結(jié)節(jié)，大小約1cmx1cm，邊界欠清，活動度差，質(zhì)硬。乳腺彩超：雙乳癌術(shù)后，前正中線稍偏左側(cè)胸壁后方見低回聲區(qū)，范圍約10mm×8mm，邊界欠清，內(nèi)回聲不均勻。胸壁低回聲性質(zhì)待定。胸部CT、ECT、顱腦MR等未見明顯異常。2014年6月12日，行左胸壁結(jié)節(jié)切除術(shù)，術(shù)后病理示：①符合“左乳房”浸潤性導(dǎo)管癌，Ⅲ級，胸壁復(fù)發(fā)，并見脈管內(nèi)癌栓；②“底切緣、上、下切緣”均未見癌浸潤；③癌組織免疫組化標(biāo)記：ER(-)、PR(-)、HER2(+++)，約90%細(xì)胞強陽性。繼續(xù)給予曲妥珠單抗治療聯(lián)合吉西他濱化療8個周期。2014年6月10日—2018年4月，給予曲妥珠單抗靶向治療維持，期間考慮病情穩(wěn)定間斷停藥共6個月，綜合療效評價評估CR。

2018年5月6日，復(fù)查胸部CT示：雙肺外帶新增多發(fā)結(jié)節(jié)，長徑3-11mm不等，轉(zhuǎn)移瘤待排（圖1）。顱腦MR、ECT未見癌轉(zhuǎn)移。評價為PD，未行穿刺活檢，繼續(xù)曲妥珠單抗治療。

圖1 第三次進展，發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤

2018年8月27日，復(fù)查胸部CT（圖2）示：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)普遍較前輕度增大，如右肺中葉外側(cè)段結(jié)節(jié)長徑約12mm（原約10mm），評價為SD，繼續(xù)曲妥珠單抗治療。

圖2. 給予曲妥珠單抗治療后，肺部轉(zhuǎn)移瘤維持穩(wěn)定

2018年11月22日，胸部CT（圖3）：發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)普遍較前輕度增大，新增結(jié)節(jié)，如右肺中葉外側(cè)段結(jié)節(jié)長徑約15mm（原約12mm），評價為PD，給予曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱（1500 mg bid po）治療。

圖3. 第四次進展，新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤

2019年4月6日復(fù)查胸部CT示：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)大小較前似變化不大，輕度強化；雙肺轉(zhuǎn)移瘤，較前變化不大（圖4）。繼續(xù)給予HX方案治療。患者目前仍繼續(xù)接受曲妥珠單抗治療，維持單藥卡培他濱治療，定期復(fù)查隨訪（表1）。

圖4. 給予曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療后，肺部轉(zhuǎn)移瘤維持穩(wěn)定

表1 患者定期復(fù)查隨診對比

點評

該患者右乳HER2陽性癌（T₂N₀M₀）術(shù)后，因經(jīng)濟原因未行規(guī)范的抗HER2輔助治療，對療效有不利影響；兩年后出現(xiàn)左乳腺癌，雖然雙乳病理類型及免疫組化一致，且未找到原位癌成分，但左乳癌術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)左乳及左腋窩以外部位的轉(zhuǎn)移，且雙側(cè)乳癌的間隔時間已有2年，因此左乳癌為原發(fā)或轉(zhuǎn)移癌均有可能。當(dāng)時未發(fā)現(xiàn)左乳及左腋窩以外部位的轉(zhuǎn)移，行手術(shù)治療為合理治療。另外，該患者接受左乳癌手術(shù)切除以及左胸壁結(jié)節(jié)切除后，不宜使用CR來評估療效，而是應(yīng)觀察其DFS或者PFS。

患者從早期乳腺癌發(fā)展為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，期間接受了多次手術(shù)、化療和靶向治療。尤其是在患者發(fā)展為晚期疾病以后，堅持使用抗HER2靶向治療，給患者帶來了很大的獲益。結(jié)合此病例，對于HER2陽性乳腺癌的患者，在晚期疾病治療過程中應(yīng)注意以下關(guān)鍵環(huán)節(jié)：

1. 以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)聯(lián)合化療的方案是HER2陽性晚期乳腺癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案

《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南（2019）》中推薦，對于既往未接受過曲妥珠單抗輔助治療的HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)聯(lián)合化療的方案是這部分患者晚期一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案。HERMINE研究^[1]對HER2陽性晚期乳腺癌的分析顯示，越早使用曲妥珠單抗（即一線使用），患者的臨床獲益越大。在ABC4指南中也明確提出，所有HER2陽性晚期乳腺癌患者應(yīng)盡早開始使用抗HER-2治療。以曲妥珠單抗單靶治療的基礎(chǔ)上，CLEOPATRA研究^[2]進一步評估了曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶方案，結(jié)果顯示，與單靶向相比，雙靶向聯(lián)合化療總生存提高了15.7個月，達(dá)到56.5個月；且帕妥珠單抗不增加心臟事件發(fā)生率，妥妥雙靶方案的心臟安全性良好，可以顯著改善患者生活質(zhì)量。2019年ASCO大會上公布了CLEOPATRA III期研究隨訪8年的OS結(jié)果（中位隨訪99個月），顯示妥妥雙靶方案對比單靶方案，顯著延長了16.3個月的OS（中位OS：57.1個月 vs 40.8個月），死亡風(fēng)險顯著降低31%（HR=0.69，95%CI: 0.58-0.82，P<0.0001）^[3]。研究中僅1例患者發(fā)生了心衰事件。此外，在2019年ASCO大會上，還公布了在中國進行的橋接試驗——PUFFIN研究^[4]，再次驗證妥妥雙靶在中國患者的療效與安全性。妥妥雙靶方案對比單靶方案，患者的ORR分別為79% vs 69.1%；中位PFS分別為14.5個月 vs 12.4個月，降低了31%復(fù)發(fā)風(fēng)險。目前，NCCN指南，ABC4指南以及CSCO乳腺癌診療指南，均推薦帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉作為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療方案，在NCCN指南中更是將這一方案作為一線治療優(yōu)選方案。

鑒于目前帕妥珠單抗在中國尚未獲批晚期一線治療適應(yīng)證，因此，患者可以選擇曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的一線治療。CHAT研究^[5]證實，HTX可以作為HER2陽性晚期乳腺癌可選擇的一線治療方案，可以用于能夠耐受雙藥化療，尤其適用于考慮維持治療。這例患者在一線治療上選擇了HTX方案治療，然而，患者僅接受了1年曲妥珠單抗治療就停藥，這并不符合指南規(guī)定。目前，國際國內(nèi)各項指南均推薦，曲妥珠單抗晚期一線治療應(yīng)該用藥至疾病進展。這例患者可能因為經(jīng)濟原因或用藥依從性問題，未堅持使用曲妥珠單抗治療，這也是導(dǎo)致患者后續(xù)出現(xiàn)疾病進展的原因。

2. 二線治療曲妥珠單抗也是合理選擇

目前，國際指南推薦，對于HER2陽性乳腺癌二線治療，推薦使用T-DM1；而T-DM1尚未在中國上市。因此，CSCO指南推薦，抗HER2二線治療可以考慮繼續(xù)選擇曲妥珠單抗或其他靶向治療。HERMINE研究是評估曲妥珠單抗持續(xù)治療關(guān)鍵研究，結(jié)果顯示，相比于中斷治療，一線治療進展后繼續(xù)曲妥珠單抗可顯著延長OS，中位OS延長16.7個月。EGF 104900研究^[6]證實，在曲妥珠單抗治療進展后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗+拉帕替尼雙靶治療較單拉帕替尼能顯著提高PFS及OS。上述這例患者在一線曲妥珠單抗治療進展后，二線及后續(xù)治療繼續(xù)使用曲妥珠為基礎(chǔ)的治療，取得了較好的療效，這一治療策略值得肯定。尤其是在第四次進展后，采用了曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱的方案，口服的化療藥物卡培他濱，單藥治療有效、相對低毒、便于長期使用，是維持化療的理想選擇。患者目前仍繼續(xù)接受曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療，且觀察到臨床獲益，且耐受性好，推薦堅持使用，以期獲得較好生存。