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2019年7月30日/醫麥客 eMedClub/--上周，作為CRISPR領域三大上市公司之一的Editas Medicine，引來了強勢圍觀。 該公司與合作伙伴艾爾建(Allergan)宣布啟動CRISPR療法AGN-151587 (EDIT-101)的I/II期臨床試驗。這項臨床試驗將是全球首個基于CRISPR的在體研究，以治療罕見遺傳性視網膜疾病。預計第一例患者將在今年下半年接受治療。 而現在，三巨頭之一的CRISPR Therapeutics創下了另一個第一。 該公司表示，與合作伙伴福泰(Vertex)發起的I/II期臨床試驗中，第一名美國鐮狀細胞病(SCD)患者接受了CTX001的治療。在美國，這也是首次將CRISPR療法用于治療遺傳性疾病，成為CRISPR治療史上的另一里程碑。 CTX001是一種自體的、CRISPR/Cas9基因編輯的造血干細胞療法，正在進行針對輸血依賴性β地中海貧血(TDT)和嚴重鐮狀細胞病(SCD)的I/II期臨床試驗。 值得注意的是，正在歐洲進行的I/II期臨床試驗是首個由制藥公司發起的CRISPR臨床試驗，并且是歐盟批準的首個。 今年2月，第一名TDT患者在德國的I/II期臨床研究中接受了CTX001治療，這標志著該公司首次在臨床試驗中使用CRISPR/Cas9療法。根據近日更新的數據，第一例接受CTX001治療的患者在治療后超過4個月仍然不依賴輸血。 根據計劃的進展，CRISPR Therapeutics預計將在2019年末獲得初步的安全性和有效性數據。 美國首例遺傳性疾病患者接受治療 去年4月，美國賓夕法尼亞大學的研究團隊宣布，已經啟動了基于CRISPR治療癌癥的臨床試驗。兩名癌癥患者接受了CRISPR/Cas9基因編輯改造過的T細胞療法的治療，其中一名患有多發性骨髓瘤，另一名患有肉瘤。這標志著CRISPR基因編輯技術首次登上美國臨床。 CRISPR賦予了人類一把“基因魔剪”，可以精準容易地編輯任何基因。除了癌癥以外，這一基因編輯技術有望提供一系列遺傳性疾病，例如逆轉失明和聾啞癥狀的新方法。CRISPR技術遠超我們的想象，必將帶領我們走得更遠。 而現在，美國醫生第一次使用強大的CRISPR基因編輯技術來治療患有遺傳性疾病的患者。 據美國國家公共廣播電臺(NPR)報道，在臨床試驗中接受CTX001治療的首例美國患者是34歲的維多利亞·格雷(Victoria Gray)，她來自美國密西西比州，患有鐮狀細胞病(SCD)。 本月早些時候，醫生將超過20億個編輯好的細胞注入格雷體內，她稱之為“超級細胞”。 ▲ 34歲的維多利亞·格雷(Victoria Gray)成為這一歷史性事件的見證者（圖片來源：NPR） 鐮狀細胞病影響著全世界數百萬人。在美國大約有10萬人，其中大多數人，如格雷，都是非洲裔美國人。遺傳缺陷導致骨髓產生缺陷蛋白質，使血細胞呈鐮狀，堅硬和粘稠。變形的細胞卡在血管內，不能正常攜帶氧氣，導致許多衰弱癥狀，并且通常最終導致生命縮短的并發癥。 “這太可怕了，”格雷說。“當你不能走路或舉起勺子喂自己時，會變得非常困難。” 參與這一試驗意味著格雷有可能獲得“重生”，實現一次性治愈SCD的愿景，同健康人一樣度過余生。 但是，醫生可能需要幾個月的時間才能發現基因編輯細胞是否產生有益水平的蛋白質的最初跡象，甚至更長時間才知道細胞是否能改善患者的健康狀況。而且可能需要很多年才能知道這些好處是否會持續一生。 ▲ HCA Healthcare位于納什維爾的TriStar百年醫療中心是美國、加拿大和歐洲八個為該CRISPR研究招募患者的站點之一，格雷在那里接受了治療（圖片來源：NPR） 該試驗最終將招募45名年齡在18至35歲之間的患者。 其他醫生、科學家和生物倫理學家也受到鼓舞。“這是醫學界一個激動人心的時刻。CRISPR有望改變人類基因組，并開始直接解決基因疾病，”芝加哥大學(University of Chicago)生物倫理學家勞里·佐洛斯(Laurie Zoloth)表示。但佐洛斯也很謹慎。她擔心，這項研究和其他使用CRISPR的研究還沒有經過美國國立衛生研究院(NIH)召集的外部專家小組的額外審查。 “這是一種全新的技術，”佐洛斯說。“它似乎在動物身上非常有效，在培養皿上也非常有效。它在實際人類中是如何工作的完全未知。所以有很多未知因素。這會讓你更難受。” 格雷的醫生Haydar Frangoul博士承認實驗性治療總是有風險的。但是他說，在FDA和其他咨詢小組的密切審查下，這項研究將會進行得非常緩慢和仔細。 他說：“我們對如何以非常系統的方式進行這項試驗非常謹慎，以便仔細監測患者是否有任何與治療相關的并發癥。” 就格雷而言，她說她理解風險。她知道這項研究是第一步，其他病人可能只能在幾年后看到益處。她說：“這給了我希望，如果它沒有給我別的東西的話。” CRISPR療法對抗兩種遺傳性血紅蛋白病 遺傳性血紅蛋白病β地中海貧血和鐮狀細胞病(SCD)都是由編碼血紅蛋白關鍵成分的β-珠蛋白(β-globin)亞基突變引起的，這導致患者自身的成人血紅蛋白(HbA)異常。 目前，這兩種疾病都需要終生治療，可能導致需要定期輸血、疼痛癥狀和長期住院，并且都會導致預期壽命縮短。或者，骨髓移植是目前廣泛開展的治愈方式，但由于配型難以及移植排斥等問題，只有一部分患者能從中獲益。 ▲ β-地中海貧血和鐮狀細胞病（圖片來源：CRISPR Therapeutics） 不同于靶向導致疾病的缺陷基因，CTX001通過切割一種抑制胎兒血紅蛋白(HbF)表達的BCL11A基因起作用。HbF是一種在出生前存在于所有人體內的天然血紅蛋白形式，可替代β地中海貧血和SCD患者的患病血紅蛋白，減輕或消除癥狀。在體外，CTX001通過電穿孔引入患者自體造血干細胞，然后回輸到患者體內，可以產生含有高水平HbF的紅細胞。 ▲ CTX001治療流程（圖片來源：CRISPR Therapeutics） 通常，HbF水平在出生前的幾個月開始下降，而成人血紅蛋白(HbA)水平增加。由于僅HbA含有β-地中海貧血或SCD患者血紅蛋白缺陷的成分，這些患者一旦出現血紅蛋白轉換，就會在出生后幾個月內開始出現癥狀。 ▲ 通常在出生前后幾個月，HbF逐漸被HbA替代（圖片來源：CRISPR Therapeutics） 有一部分罕見的個體會在成年期繼續表達HbF，這是一種被稱為遺傳性胎兒血紅蛋白持續存在癥(HPFH)的良性疾病。如果β-地中海貧血和SCD患者同時患有HPFH，那么他們癥狀減輕，或根本沒有癥狀，因為HbF可以替代患病的HbA。 類似策略，不同公司 利用基因編輯改造自體造血干細胞以提高HbF表達的策略，許多公司也已加入相關基因療法的研發。 邦耀生物擁有基因治療地中海貧血項目，具有很大的臨床轉化潛力。今年3月，國際著名學術期刊Nature Medicine在線發表了邦耀科學家吳宇軒研究員等人的研究成果。該研究證實通過CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術有望徹底根治由β-珠蛋白突變引發的系列遺傳疾病。 博雅輯因進展最快的ET-01項目，正在開發用于β地中海貧血的治療。臨床前研究證明了該方法的可行性。目前，該公司針對ET-01項目的GMP生產車間及相關設施已在廣州落地建設。該項目有望率先進入臨床研究階段。 Sangamo Therapeutics基于上述策略，使用鋅指蛋白酶(ZFN)基因編輯技術治療β-地中海貧血。 今年4月，Sangamo與合作伙伴賽諾菲公布了候選產品ST-400用于TDT的早期數據，數據處于相當早期，但或是ZFN技術離體編輯細胞基因組能力的堅實概念驗證。 第一例TDT患者接受了ST-400治療，數據顯示成功編輯了負責該疾病的基因。輸注后，患者表現出血紅蛋白水平升高，并在短暫(約2周)接受定期輸血后，不依賴輸血。患者經歷了嚴重但短暫的過敏反應，該反應與產品中的冷凍保護劑有關。這似乎是個體反應而不是與治療有關。 |
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