ICC 2019 | 徐紹鵬：真實世界ACS患者升階、降階抗血小板策略探討

rainbowrenren 2019-08-04

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平衡缺血與出血風險是ACS患者獲益的關鍵。在臨床中，如何為患者進行抗血小板藥物治療，既能減少出血事件又能減少缺血事件的發生尤為重要。2019年8月1日，在哈爾濱召開的第十四屆冰城心血管病學術會議（ICC 2019）上，來自天津醫科大學總醫院的徐紹鵬教授通過對各大研究的綜合分析，就升階、降階抗血小板治療在平衡缺血與出血方面的臨床意義作了精彩闡述。

ACS抗栓治療升階方案

ICC 2019 HARBIN

（1）增加抗血小板藥物劑量

CURE研究入組12,562例NSTE-ACS患者，患者隨機接受氯吡格雷（300 mg負荷劑量、維持劑量75 mg每日一次）阿司匹林（n=6259）和安慰劑阿司匹林（n=6303），治療3-12個月（平均9個月）。第一主要終點為心血管死亡、非致死性心梗或卒中組成的復合終點，研究持續時間12個月。事后分析分為3個阿司匹林劑量組：≤100 mg組、101-199 mg組、≥200 mg組，觀察阿司匹林單藥或聯合氯吡格雷治療ACS患者時阿司匹林劑量的影響。

分析結果顯示，隨著阿司匹林劑量增加，第一主要終點事件獲益并非呈劑量依賴性增加，而出血風險顯著增加（圖 1）。

圖1：CURE研究事后分析

GRAVITAS研究入組2,214例DES PCI術后12-24小時血小板高反應性患者（血小板高反應性定義為≥230 PRU）。患者隨機接受高劑量氯吡格雷（600 mg起始劑量，隨后150 mg/d）（n=1109）和標準劑量氯吡格雷（75 mg/d）（n=1105），治療6個月。主要研究終點為：6個月心血管死亡、非致死性心梗或支架血栓組成的復合終點。結果顯示，兩組的主要終點無顯著差異（圖 2），即增加氯吡格雷的劑量，對于患者預后沒有明顯臨床獲益。

圖2：GRAVITAS研究主要終點累積發生率

但另有研究結果證實，增加氯吡格雷劑量，不僅不能降低缺血事件，而且還增加出血事件（圖 3）。

圖3：氯吡格雷加倍劑量后出血風險

（2）抗血小板藥物類型的轉換

TRITON TIMI 38研究是一項普拉格雷與氯吡格雷治療ACS的隨機、雙盲、對照研究，入選30個國家707個中心的PCI術后中高危ACS患者（n=13,608）。患者隨機接受普拉格雷（60 mg負荷劑量、維持劑量10 mg/d）和氯吡格雷（300 mg負荷劑量、維持劑量75 mg/d），并且兩組均接受阿司匹林75-162 mg/d，治療6-15個月（中位14.5個月）。主要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中組成的復合終點。安全性終點為非CABG相關的TIMI主要出血/危及生命的出血、TIMI主要出血或小出血。研究結果顯示，普拉格雷較氯吡格雷顯著降低心血管復合終點，但同時顯著增加主要出血風險（圖 4）。

圖4：TRITON TIMI 38研究

TRILOGY ACS研究是一項在接受藥物治療的ACS患者中比較普拉格雷與氯吡格雷的隨機、雙盲Ⅲ期研究，入選52個國家966個中心的不計劃接受血運重建治療的NSTE ACS患者（n=9326）。患者分為普拉格雷（負荷劑量30mg，維持10mg/d）組和氯吡格雷（負荷劑量300mg，維持75mg/d）組，并且兩組均接受阿司匹林100 mg/d，治療6-30個月，主要分析人群為年齡<75歲的患者。主要終點為年齡<75歲患者的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的復合事件，安全性終點為出血發生率。研究結果顯示，普拉格雷與氯吡格雷在主要終點事件和主要出血上無顯著差異（圖 5）。

圖5：TRILOGY ACS研究結果分析

上述兩個研究證實，普拉格雷只適用于做介入治療的患者。2017年ESC DAPT指南對普拉格雷的應用做了限制，指南推薦對于行PCI的ACS患者，推薦普拉格雷聯合阿司匹林治療（Ⅰ，B），普拉格雷不適用于接受藥物治療的ACS患者（Ⅲ，B）。

PLATO研究是一項國際多中心、前瞻性、隨機、雙盲、對照研究，旨在評估替格瑞洛在廣泛的ACS患者中預防血管事件和死亡是否優于氯吡格雷。研究結果顯示，在廣泛ACS患者中，替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低主要復合終點事件16%和全因死亡21%。各大指南也對替格瑞洛和氯吡格雷的應用，做出了相應推薦（圖6）。

圖6：指南推薦

（3）延長雙聯抗血小板時間

PEGASUS-TIMI 54研究，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共入選21,162例過去1-3年內自發性心梗，年齡≥50歲且存在以下≥1項高危因素的患者：既往有兩次自發性心梗、冠脈造影證實多支冠脈病變、糖尿病、慢性非終末期腎功能不全、年齡≥65歲。隨機接受替格瑞洛60mg bid、替格瑞洛90mg bid或安慰劑治療，所有患者均同時接受阿司匹林75-150mg qd治療。主要療效終點為心血管死亡、心梗或卒中，主要安全性終點為TIMI主要出血。結果顯示，替格瑞洛60 mg延長雙抗治療顯著降低心血管死亡、心梗或卒中的復合終點事件（圖 7）。

圖7：PEGASUS-TIMI 54研究

2017 ESC DAPT指南對藥物治療患者推薦，對于存在高缺血風險的心梗史患者，若僅接受藥物治療且耐受DAPT并無出血并發癥，可考慮阿司匹林基礎上給予替格瑞洛60mg 每日2次的DAPT治療，維持超過12個月，最長可達36個月（Ⅱb，B）；對于PCI患者推薦，存在高缺血風險的MI患者，若可耐受DAPT且無出血并發癥，推薦替格瑞洛60mg，每日2次聯合阿司匹林用于12個月以上延長期治療，可能優于氯吡格雷或普拉格雷（Ⅱb，B）。基于PEGASUS-TIMI 54研究，2017 ESC STEMI指南推薦，可以耐受DAPT無出血并發癥的高缺血風險患者，考慮在服用最大劑量阿司匹林12個月的基礎上服用替格瑞洛60mg，一天2次，服用時間延長至3年（Ⅱb，B）。

（4）雙聯抗血小板vs. 三聯抗血小板

CREATIVE研究是一項非盲、隨機對照、頭對頭、單中心臨床試驗。針對氯吡格雷低反應人群，試驗按照1:1:1的比例將入選患者分為三組，分別為標準治療組（STANDARD，阿司匹林100 mg qd＋氯吡格雷75 mg qd）、加倍劑量組（DOUBLE，阿司匹林100 mg qd＋氯吡格雷150 mg qd）、三聯治療組（TRIPLE，阿司匹林＋氯吡格雷75 mg qd＋西洛他唑100 mg bid），入組患者分別為362例、359例和355例。主要終點為主要心腦血管不良事件（MACCE）。結果顯示，三聯治療組優于二聯，且三聯可以降低缺血風險，不增加出血風險（圖 8）。

圖8：CREATIVE研究

ACS抗栓治療降階方案

ICC 2019 HARBIN

（1）真實世界降階治療的原因

原因一：禁忌證。替格瑞洛的禁忌證包括顱內出血病史、中重度肝臟損害、聯合使用強效的CYP3A4抑制劑。2018年Int J Cardiol對8,207例ACS患者研究發現普拉格雷的預后不良患者包括低體重（小于60kg）、高齡（>75歲）、腦卒中病史（包括出血及缺血）。

原因二：溶栓治療。很多情況下，STEMI患者很難在發病后24h直接進入導管室或相關醫院接受及時的血管造影。因此，許多STEMI患者的主要再灌注治療為溶栓治療。目前，尚無關于STEMI患者溶栓后接受替格瑞洛的安全性和有效性的大型研究。TREAT研究，是一項國際多中心的非劣效隨機對照臨床試驗，對比替格瑞洛和氯吡格雷在采用溶栓治療的STEMI患者中的安全性和療效，主要安全性終點為隨訪30天時的TIMI主要出血，結果顯示替格瑞洛與氯吡格雷在30天時安全性相當。

TREAT研究證實替格瑞洛在小于75歲患者中溶栓治療的安全性；但普拉格雷尚無應用于溶栓患者的證據。

原因三：藥物依從性。真實世界中替格瑞洛臨床使用過程中提前停藥發生率更高，替格瑞洛停藥率比阿司匹林或氯吡格雷高25%（圖 9）。導致藥物依從性不佳的主要原因為較高的呼吸困難發生率、藥物經濟學原因以及替格瑞洛的良好獲益或被提前停藥削弱。

圖9：替格瑞洛 vs. 其他抗血小板藥物的停藥率

（2）抗血小板藥物類型的轉換：獲益與風險

SWAP 4研究為一項美國前瞻性、隨機、開放標簽、單中心研究，評估了CAD患者替格瑞洛降價為氯吡格雷后的藥效學變化。結果證實降階后，患者血小板反應性增加，提示存在藥物相互作用。在啟動氯吡格雷維持劑量前，給予負荷劑量可延遲和削弱血小板反應性增加的效應，但延遲使用負荷劑量未改善降階治療的藥效學改變。

加拿大一項回顧性研究分析了PCI術后P2Y??受體抑制劑換藥對臨床終點事件的影響，該回顧性隊列研究共納入878例PCI術后1年以上的患者，其中169例患者更換了P2Y??受體抑制劑種類，92例為降階治療。在真實世界中，換藥現象常見。該研究認為接受降價治療的患者心梗發生風險增加。

SCOPE研究是一項多中心、觀察性、前瞻性研究，評估行PCI的ACS患者中口服P2Y??受體抑制劑轉換的發生率與轉歸，研究結果顯示早期降階治療導致缺血事件的發生。TOPIC研究（入選646例ACS需早期行PCI治療的患者）針對新型P2Y??受體抑制劑治療1個月轉換為氯吡格雷，結果顯示轉換DAPT策略后凈臨床獲益主要源自減少出血。然而TOPIC研究結果并沒有使更大規模、雙盲、隨機研究中所觀察到的替格瑞洛或普拉格雷的獲益優勢失效，因此該研究不能影響臨床實踐和未來指南。

因此，2017 ESC DAPT指南對降低DAPT出血風險的推薦中指出，如果術者是經橈動脈的專業術者，推薦經橈動脈而非股動脈（Ⅰ，A）；接受DAPT治療的患者推薦阿司匹林日劑量75-100mg（Ⅰ，A）；推薦DAPT治療聯用PPI（質子泵抑制劑）（Ⅰ，B）；不推薦擇期支架植入前后常規行血小板功能檢查來調整抗血小板治療（Ⅲ，A）。

（3）縮短雙聯抗血小板時間

SMART-DATE研究是韓國進行的前瞻性隨機、多中心、開放標簽、非劣效研究，旨在研究ACS患者應用藥物涂層支架后6個月DAPT是否非劣效于傳統的≥12個月DAPT，結果顯示雖然6個月與≥12個月DAPT相比達到了非劣效性結果，但6個月DAPT顯著增加MI事件風險。該研究并不能得出接受目前DES PCI的ACS患者6個月DAPT是安全的結論。在藥物洗脫支架時代，GLOBAL LEADERS研究證實雙抗1個月替格瑞洛23個月方案并不優于常規雙抗1年阿司匹林1年方案，但該研究為臨床實踐提供了一種可選方案。在接受PCI治療植入新一代藥物洗脫支架的患者中，SMART-CHOICE研究和STOPDAPT-2研究結果表明，P2Y??受體抑制劑單藥治療在減少主要心腦血管不良事件發生方面不劣于DAPT，并且降低了出血風險。短期DAPT后P2Y??受體抑制劑單藥治療是一種新型抗血小板策略，可平衡接受PCI的患者術后缺血和出血風險。但該兩項研究中大多數患者處于低危或中危缺血性風險，因此其結論尚缺乏在高風險患者中推廣的證據。

總結

ICC 2019 HARBIN

（1）CURE研究證實了隨著阿司匹林劑量增加出血風險顯著增加；GRAVITAS研究證實了增加氯吡格雷的劑量，對于患者預后沒有明顯臨床獲益；（2）指南推薦普拉格雷只適用于做介入的患者，不適用于接受藥物治療的ACS患者；（3）阿司匹林聯合替格瑞洛治療最長可達36個月；（4）三聯抗血小板治療優于二聯，且三聯可以降低缺血風險，不增加出血風險。（5）禁忌證、溶栓治療、藥物依從性是真實世界降階治療的原因；（6）目前缺乏更大規模、雙盲、隨機研究證實降價治療可帶來臨床獲益，減少心血管事件，影響臨床實踐和未來指南；（7）是否需要縮短雙聯抗血小板時間，指南推薦根據PRECISE-DAPT和DAPT評分制定個體化DAPT時長，以及聯合藥物基因組學和患者臨床特征綜合制定臨床決策。