案例分享 | 基因檢測輔助診斷罕見病——遺傳性痙攣性截癱

臨床信息：患者，男性，67歲；身腓骨肌萎縮癥？患者母親兩個弟弟都有走路不穩、剪刀腳病史。

檢測內容：醫學外顯子測序。

采用高通量測序技術對4503個常見遺傳疾病相關基因進行全外顯子區域測序，檢測范圍包括基因編碼區單核苷酸位點變異（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）。

檢出1個匹配受檢者臨床表型的疑似致病的基因變異：SPAST基因c.A1216G:p.I406V雜合變異。

變異基因解讀：

注：“.”：無注釋；蛋白預測：Revel評分>0.5提示可能有害；人群頻率：gnomAD_exome_EAS。

OMIM表型簡介：

主要臨床表現：

眼球震顫（罕見）；尿急，尿失禁，括約肌障礙；下背痛；下肢痙攣，下肢無力，痙攣性步態，反射亢進，錐體征，外側皮質脊髓束退化，認知減退，記憶障礙，語言表達缺陷，精神發育遲滯（罕見），癡呆（罕見），橋小腦角蛛網膜囊腫（1例報道）；下肢振動感減少；激動，攻擊，冷漠，抑郁；其他：發病年齡可變（嬰兒期至63歲），發病隱匿，進展性疾病，表型高度可變，遺傳早現，遺傳異質性。

GeneReviews: https://www.ncbi.nlm./books/NBK1160/。

變異位點一代驗證

先證者：

結果顯示該位點為雜合變異（SPAST:NM_014946:exon9:c.A1216G:p.I406V）

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一、遺傳性痙攣性截癱

遺傳性痙攣性截癱（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一組以漸進性雙下肢痙攣性截癱、步態異常為主要表現的神經系統遺傳變性病。本組疾病具有明顯的臨床和遺傳異質性。臨床表型分為單純型和復雜型兩大類，遺傳方式分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳。單純型HSP神經系統受累較為集中，以緩慢進行性雙下肢痙攣性癱瘓為主要表現，可合并高張力性排尿障礙和輕度深感覺障礙。復雜型HSP則在此基礎上合并其他神經系統損害，如共濟失調、認知障礙、癲癇、錐體外系受累、周圍神經病等。目前已發現HSP的致病基因超過70種，還有部分類型已經在染色體初步定位，但尚未明確具體致病基因。

遺傳性痙攣性截癱主要類型與相應致病基因：

復雜型HSP異質性強，疾病表型與肌萎縮側索硬化、共濟失調、腦白質病變、周圍神經病存在重疊，在分類有一定爭議，診治方法也差異較大。單純型HSP是遺傳性痙攣性截癱的經典類型，存在更多共性。下面以常見的單純型HSP4型（或SPG4）為代表，介紹相關診療常規。

二、病因和流行病學

1. 遺傳性痙攣性截癱4型（HSP4）是由于SPAST基因缺陷所致的單純型遺傳性痙攣性截癱。HSP4是最常見的常染色體顯性HSP（autosomal dominant HSP，AD-HSP），占所有AD-HSP的40％～45％。

2. HSP總體患病率約在2/100 000～6/100000。愛爾蘭的流行病學研究顯示，單純型AD-HSP患病率為1.27/100000。

三、臨床表現

HSP4型通常在青年早期（但1歲至76歲起病均有報道）隱匿起病。主要表現為緩慢進展的雙下肢痙攣性癱瘓，查體可見錐體束征（腱反射亢進，踝陣攣陽性、病理征陽性）。雙上肢反射也可亢進，但一般不影響上肢活動。超過一半的患者會有下肢近端力弱表現。約50％的患者查體中可發現雙踝音叉震動覺減低（一般不會消失），另約1/3的患者有排尿障礙。

隨著年齡增長，疾病逐漸進展，約20％的患者最終會喪失行走能力。在同一家系中，攜帶同一突變的不同患者，臨床癥狀輕重可有較大差異。

四、輔助檢查

輔助檢查對診斷和鑒別診斷非常重要。HSP4型輔助檢查如下：

1. 頭MRI

HSP4頭MRI可正常，部分患者可見輕度腦白質病變，胼胝體略變薄、小腦輕度萎縮等，但一般不具特異性。頭MRI檢查更多是為了除外其他引起痙攣性截癱的腦部疾患。

2. 脊髓MRI

HSP4型脊髓MRI一般無異常信號，部分患者可見脊髓輕度變細。脊髓MRI更多是為了除外其他引起雙下肢痙攣性截癱的頸髓（包括延髓頸髓交界處）、胸髓疾病，如脊髓炎、多發性硬化等。

3. 誘發電位檢查

雙下肢運動誘發電位和體感誘發電位檢查均可發現波幅下降或消失，潛伏期延長等異常，與臨床癥狀有一定相關性。

4. 肌電圖和神經傳導速度

HSP4型的肌電圖和神經傳導速度一般正常，主要用于與復雜型HSP的檢查及與其他疾病相鑒別。

5. 基因檢測

HSP4型為基因缺陷性疾病，基因檢測是最重要的病因診斷。HSP4型致病突變約80％為微小突變，20％為大片段缺失或重復。對于微小突變，一般采用高通量測序，一次性完成全部外顯子測序。同時遺傳性痙攣性截癱亞型眾多，臨床表現相似，從臨床上區分非常困難，可通過包含所有HSP基因的panel一次性檢測，提高檢出率。SPAST基因大片段缺失或重復可采用多重連接探針擴增技術（MLPA）或定量PCR等方法進行檢測。

五、診斷

青年早期起病的雙下肢痙攣性癱瘓，合并雙踝音叉震動覺減低、排尿障礙，除外脊髓炎、脊髓壓迫等其他疾病，部分患者有遺傳家族史。可臨床疑診遺傳性痙攣性截癱。其中HSP4型為最常見類型。基因檢測發現SPAST基因致病性缺陷可確診。

六、鑒別診斷

HSP4型的鑒別診斷分為兩個層面。首先需與其他造成雙下肢截癱的疾病相鑒別，包括獲得性疾病和其他基因缺陷性疾病。其次，需與遺傳性痙攣性截癱的其他亞型相鑒別。

需重點鑒別的疾病如下：

1. 脊髓壓迫或牽拉

脊髓型頸椎病或較為少見的胸段脊髓壓迫以及脊髓栓系等結構壓迫或牽拉性病因，可造成雙下肢截癱，需通過影像學檢查鑒別。

2. 脊髓血管病

可造成橫貫性或部分橫貫性脊髓損害，造成雙下肢截癱、感覺障礙及尿便障礙。動脈疾病常急性起病，但靜脈疾病，如脊髓動靜脈畸形，可緩慢上升性發展。

3. 脊髓炎（感染性或自身免疫性）

脊髓感染性炎癥，特別是HTLV-1所致熱帶痙攣性截癱需與遺傳性痙攣性截癱重點鑒別。另外，梅毒螺旋體感染所致脊髓癆，也可造成雙下肢截癱。血清學及腦脊液抗體檢測可資鑒別。自身免疫性脊髓炎，如視神經脊髓炎、多發性硬化，同樣可造成橫貫或部分橫貫脊髓損害，但起病通常較急，可同時合并視神經或腦部損害，腰穿發現相關抗體和寡克隆區帶有助于鑒別。

4. 代謝性疾病

遺傳代謝病，如高同型半胱氨酸尿癥、腦腱黃瘤病等，可造成雙下肢痙攣性癱瘓表現，需注意鑒別。有些獲得性營養缺乏性疾病，如遺傳性或獲得性維生素B12缺乏或銅缺乏性脊髓病等也需鑒別。

5. 運動神經元病

肌萎縮側索硬化，特別是原發性側索硬化，臨床表現與單純型遺傳性痙攣性截癱類似，在分類上也有一定重合。一般原發性側索硬化，起病更晚，卻發展更快，后期可出現上下運動神經元同時受累的臨床表現。

6. 腦白質營養不良

腎上腺腦白質營養不良、異染性腦白質營養不良等，輕型可成人起病，臨床表現與遺傳性痙攣性截癱類似，鑒別時需要考慮。

7. 脊髓小腦共濟失調

復雜型遺傳性痙攣性截癱，部分類型共濟失調癥狀明顯，需與SCA相鑒別。但兩類遺傳性疾病確有部分重合，分類尚存爭議。

8. 各亞型間鑒別

單純型與復雜型的區別主要是經典癥狀外是否合并其他神經系統受累表現。單純型遺傳性痙攣性截癱，具體亞型臨床鑒別困難，只能通過基因檢測進行鑒定。

七、治療

HSP4型通常發展緩慢，預后相對良好。治療原則為，確診后通過藥物治療、康復訓練、多學科協作隨診評估，改善癥狀、提高生活質量。

1. 藥物治療

根據下肢痙攣癥狀，給予口服巴氯芬等藥物降低雙下肢僵硬程度，改善活動能力。如口服治療效果欠佳，可考慮持續硬膜內巴氯芬泵入治療；肉毒毒素治療，有助于進一步改善雙下肢痙攣癥狀。對于排尿障礙，應行尿流動力學評估，根據病情加用抗膽堿能藥物，幫助控制尿失禁。

2. 康復治療

對于確診為遺傳性痙攣性截癱的患者規律康復治療非常重要。應在有相關疾病治療經驗的康復科醫師指導下長期堅持，有助于保持關節活動度，改善雙下肢僵硬程度。

3. 多學科聯合診治

為了延緩病程進展，需要多學科聯合診治。包括神經科、泌尿科、康復科、心理醫學科等。

八、診療流程

參考信息：

[1] Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.

[2] Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics[J].Genet Med. 2017 Feb;19(2):249-255.

[3] 王秋菊, 沈亦平, 鄔玲仟,等. 遺傳變異分類標準與指南[J]. 中國科學:生命科學, 2017(6).

[4] 罕見病診療指南（2019年版）