阿爾茲海默病為什么那么難治？

September 21,2019

9月21日是“世界老年性癡呆宣傳日”，也有人將其簡稱為“世界老年癡呆日”，在這一天，全世界60多個國家和地區都將組織一系列活動。

1906年德國神經病理學家阿爾茨海默(Alois Alzheimer)首次報告了一例具有進行性癡呆表現的51歲女性患者，1910年這種病被命名為阿爾茨海默病。

“世界老年癡呆日”是國際老年癡呆協會1994年在英國愛丁堡第十次會議上確定的。老年性癡呆，多發生于中年或老年的早期，癥狀是短期記憶喪失,認識能力退化，逐漸變得呆傻，甚至生活完全不能自理。

引起老年癡呆癥的最常見原因是阿爾茲海默病，占到老年癡呆患者半數以上。

阿爾茲海默病是一種常見的老年病，全球患者的總人數接近4000萬。但這種病迄今為止無藥可醫，市面上雖然有幾種藥號稱能治這種病，但它們都是些預防性藥物，僅能減輕部分癥狀，或者稍許延緩疾病的進程，無法根治。不像癌癥，雖然也曾經是一種不治之癥，但目前已經有很多抗癌藥物的療效相當不錯，基本治愈的案例已經非常多了。

正是在這一背景下，當美國《華盛頓郵報》于2019年5月刊登了一篇調查報道，稱國際制藥業巨頭輝瑞公司故意放棄了一種具備抗阿潛力的“神藥”時，立刻在國際上引起了軒然大波。該文稱這種“神藥”能夠把阿爾茲海默病的發病率降低64%，但因為它的專利快到期了，即使研制成功也掙不到什么錢，所以輝瑞公司故意隱瞞了這種藥的療效，將其束之高閣。

事實果真如此嗎？答案并不是那么簡單。

原來，這種藥的中文藥品名稱為依那西普（Etanercept），商品名叫做恩利（Enbrel），是輝瑞公司旗下的一款用于治療風濕性關節炎的明星藥物，專利確實快到期了。2015年，輝瑞公司的幾名研究人員在分析醫療保險公司提供的一份報告時發現，使用依那西普的關節炎患者當中，得阿爾茲海默病的幾率要比不使用依那西普的對照組低64%，看上去效果相當顯著。

但是，輝瑞并沒有公開發表這一數據，也沒有繼續研究下去，這才遭到《華盛頓郵報》的指責。那篇報道見報后，輝瑞第一時間做了回應，稱當時輝瑞公司高層仔細研究了來自保險公司的數據，認為那個數據的顯著性并不突出，藥效機理也不甚明確，再加上這種藥無法通過血腦屏障的阻攔，進不了腦組織，因此也就很難影響到大腦細胞，研發難度太大，成功的概率很低，不值得繼續在它上面花錢了。

換句話說，輝瑞認為當初他們放棄這個“神藥”的原因純粹是基于科學，與專利到期與否無關。

熟悉歐美藥物專利機制的人都知道，輝瑞關于專利的解釋是有道理的。歐美新藥的專利保護期是20年，扣除新藥研發所需要的時間，實際能夠賺錢的時間通常不到10年。為了多賺點錢，專利到期后制藥廠經常會在藥物原有的分子結構基礎上稍加變化，然后申請新專利，再多保護一段時間。這種做法早就成了行業慣例，成功概率很高。如果是像依那西普這樣的情況，連適應證都變了，那么重新申請新的專利保護應該是一件很容易的事情。

那么，輝瑞關于該藥作用機理的懷疑有道理么？答案是不確定。依那西普其實就是一種腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，TNF是一種信號分子，當細胞在發現敵情時就會釋放TNF，啟動炎癥反應，激活免疫系統殺死來犯之敵。但有時免疫系統會認錯人，攻擊自身器官和組織，風濕性關節炎就是這樣一種自身免疫疾病。依那西普通過與TNF相結合，抑制了免疫系統的活性，從而減輕了關節炎的癥狀。

阿爾茲海默病是一種神經退行性疾病，此前一直被認為和淀粉樣蛋白在腦部的異常堆積有關。但根據這一正統理論設計的新藥無一例外全部以失敗告終，逼得科學家們不得不開始重新考慮新的致病機理，慢性免疫炎癥反應就是其中之一，所以依那西普確實是有潛力的。至于說到血腦屏障，這并不是一個難以克服的障礙。TNF能夠改變另外一些體積更小的信號分子的活性，從而間接地影響顱內的炎癥反應，因此輝瑞確實應該公開這組數據，起碼可以給藥物研發人員提供新的信息。

不過，如果我們再深入考察一下阿爾茲海默病的藥物研發現狀，不難發現輝瑞也有自己的苦衷。科學界很早就有人懷疑炎癥反應是致病因素之一，論文檢索可以發現很多關于這一理論的研究論文。事實上，此前早已有人發現依那西普有可能對預防疾病有幫助，即使輝瑞不公開數據，業內人士也早就知道了。相關研究也一直有人在做，可惜成功概率為零，無數人力物力全都打了水漂。

因此，這件事的核心問題就是：阿爾茲海默病為什么那么難治呢？除了致病機理至今尚不明確之外，最根本的原因就在于這種病是一種慢性病，任何臨床試驗都需要堅持好多年才能看到結果。再加上這種病目前沒有合適的動物模型，所有臨床試驗最終都得在人類志愿者身上做，在目前這種新藥研發體制下，這就意味著任何一次臨床試驗都要花費數千萬美元的成本，即使像輝瑞這樣的跨國藥企也吃不消了。事實上，輝瑞早在2018年初就宣布徹底關閉了神經疾病的新藥研發，不再在這一領域發力了，因為他們覺得這一領域“錢景”渺茫，實在是看不到希望。

這個案例告訴我們，很多時候，一種病之所以成為疑難雜癥，并不光是因為這個病的機理有多復雜，而是因為這個病的某些特征導致其不適合進行人體試驗，研究成本太高所致。

另一個類似的案例就是艾滋疫苗。這種疫苗的市場需求肯定是旺盛的，艾滋病的發病機理也早已明確，HIV病毒的特征更是很早就研究得一清二楚了。事實上，針對某種病毒的疫苗市面上已經有很多了，疫苗研發領域的科研人員可謂駕輕就熟，但艾滋疫苗研究了這么多年依然難產，原因就在于艾滋病屬于不治之癥，科學家不敢直接拿健康志愿者做實驗，一旦失敗誰也負不起責任，大家只能想盡各種辦法繞過這一限制，這就極大地增加了研發難度，導致研發費用暴漲。

要想解決這類問題，必須從根本上改變現有的新藥研發體制，比如改由政府出資，動用國家的力量集體攻關，光靠私人企業很可能是不行的。

來源/大眾健康微信公眾號