 美國和世界各地的許多男性都面臨前列腺癌的診斷，并且在某些情況下，復發性腫瘤具有很強的適應性，因此不會對治療產生反應。 美國國家癌癥研究所（NCI）估計，2018年有164,690人將被診斷為前列腺癌。 他們建議超過11％的男性在他們一生中的某個時候會接受這種診斷。 治療前列腺癌可以包括放射療法，激素療法和化學療法。 但不幸的是，在許多情況下，初始治療后復發的腫瘤對治療無反應。 在一項具有里程碑意義的研究中，來自加利福尼亞大學舊金山分校（UCSF）的科學家們不僅指出了使某些前列腺癌具有如此恢復力的因素，而且還確定了一種能夠抵消這些防御措施并消除腫瘤的實驗性藥物。 “我們已經了解到，”高級研究作者Davide Ruggero說，“ 癌細胞變得對于蛋白質合成'上癮'，以促進他們對高速生長的需求，但是這種依賴也是一種可能性：過多的蛋白質合成會變成有毒的。 “ “我們已經發現了讓癌細胞控制其成癮的分子限制，并表明如果我們消除這些限制，它們會在他們自己對蛋白質的貪婪壓力下迅速燃盡。” 侵略性形式控制蛋白質合成 以前由Ruggero和其他研究人員領導的研究表明，許多類型的癌癥都與蛋白質“掛鉤” - 它們含有促進蛋白質合成率高的基因突變。科學家解釋說，這種多余的事實上可能引發了細胞死亡的過程。 這是細胞應激反應的一部分，其包含由于暴露于緊鄰環境中的應激物而導致細胞發生的任何變化。 然而，在具有彈性的前列腺癌細胞的情況下，這似乎不成立。這些，Ruggero和團隊解釋，通常不包含一個，但幾個導致蛋白質產量提高的基因突變。 然而，與所有預期相反，這不會引發前列腺癌腫瘤中的細胞死亡。所以科學家問：這些癌癥如何保護自己的完整性，我們如何破壞這種防御機制？ 為了回答這個問題，研究人員與已經基因工程改造前列腺癌的小鼠一起工作 - 具體來說，腫瘤呈現出幾乎一半的患有治療抵抗性前列腺癌的個體中發現的一對基因突變。 這些突變促進MYC癌基因（其促進癌癥生長）的過表達并抑制基因PTEN（其已與腫瘤抑制相關）的表達。 但是，令團隊感到意外的是，呈現這些突變的前列腺癌也具有較低的蛋白質合成水平 - 不同于侵略性較低的癌癥，其僅呈現一種突變。 “我花了6個月的時間試圖了解這是否真的發生了，因為它根本不是我們所期望的，”坦白的研究作者Crystal Conn說。 實驗腦藥證明是有效的 Conn最終了解到，控制MYC和PTEN表達的突變體組合在一起時，在細胞水平上也激活了一種叫做“ 未折疊的蛋白質反應 ”的東西。 這種反應使癌細胞對細胞產生抗藥性 強調通過降低蛋白質合成水平。它通過將稱為eIF2a的蛋白質（這有助于促進蛋白質生產）轉變成另一種稱為P-eIF2a的蛋白質來實現。這有相反的效果：下調合成。 對人類前列腺癌腫瘤進行的進一步分析顯示，高水平的P-eIF2a是對有彈性形式的癌癥患者的負面健康結果的有力預測。  因此，研究人員決定繼續測試阻斷P-eIF2a的產生是否會改變癌細胞對細胞的反應 強調 并使其易受細胞死亡。 他們與來自UCSF的Peter Walter合作，他的研究小組發現一種被稱為綜合應激反應抑制劑（ISRIB）的分子可以逆轉P-eIF2a的作用。 之前ISRIB并未被視為癌癥治療的有用工具。相反，Walter和他的實驗室將其用作可以逆轉嚙齒動物嚴重腦損傷的藥物。 然而，它這樣做的機制可能是通過上調受影響的神經元中的蛋白質合成。 '美麗的科學工作' 在這項新研究中，康恩和她的團隊向前列腺癌小鼠施用ISRIB。他們還在體外對人類前列腺癌細胞系進行了測試。 結果很有希望; 該分子在具有組合基因突變的侵襲性癌癥中恢復了高速率的蛋白質合成，從而使它們暴露于持續的細胞強調 并引發細胞凋亡或細胞死亡。 另外，研究人員發現ISRIB不影響癌周圍的健康細胞。 然后，研究小組對接受了人類前列腺癌組織移植的小鼠進行了一些實驗 - 這一過程被稱為“患者衍生的異種移植物”。 他們發現接受侵襲性腫瘤樣本的動物 - 具有MYC / PTEN突變 - 對ISRIB反應良好，并且它們的腫瘤劇烈萎縮。 接受較少侵襲性前列腺癌腫瘤移植物的小鼠僅經歷暫時的腫瘤生長減緩。 “這些實驗結合在一起表明，用ISRIB阻斷P-eIF2a信號傳導既可以減緩腫瘤進展，也可以殺死已經發展或轉移的細胞變得更具侵襲性，”Conn解釋說。 合著者彼得卡羅爾補充說：“這是一項非常美好的科學工作，可能會導致迫切需要針對晚期前列腺癌患者的新型治療策略。” |
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