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進入冬季，意味著進入了流感高發季節，經過這幾年非常兇猛的流感疫情，抗流感病毒“神藥”—奧司他韋已被廣大人民所熟知。 近期筆者收到很多關于流感用藥的咨詢，其中有一個問題與目前我國二胎政策非常貼近，就是“妊娠時如果感染流感，可以使用磷酸奧司他韋嗎？” ▼ 在回答這個問題前，我想跟大家分享一個臨床的案例。 患者女，36歲，因“停經35周”，“間斷發熱伴咳嗽、咳痰、氣促5天，加重1天”于2018年1月13日入院。 既往體健，患者于5天前接觸發熱病人后出現上述癥狀，體溫最高39℃，外院給予“浦地藍口服液、頭孢呋辛、希舒美、氨溴索、順爾寧等”藥物無明顯緩解。 患者入院時呼吸急促，余無明顯不適。自覺胎動正常，否認家禽接觸史。 查體：T38.5℃P102次/分R33次/分BP117/68mmHg。呼吸急促，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕性羅音，心臟聽診無異常。腹膨，無壓痛及反跳痛。 輔助檢查，血常規五分類：WBC3.05*10^9/L，中性粒細胞百分比83.6%，淋巴細胞百分比11.1%。血氣分析全套：PH7.467、PCO219mmHg、PO2 58mmHg。氧合指數：276。生化，CRP104.12mg/L。胸片：雙肺肺炎，如下圖所示。 1，入院診斷： 1、病毒性重癥肺炎； 2、I型呼吸衰竭； 3、孕3產2宮內妊娠35周單活胎LOA高危妊娠。 2，診療過程： 病人迅速轉移至隔離病房，予高流量面罩給氧，留取痰液標本送CDC流感病毒檢查，并行痰培養等病原學檢查，予達菲150mg/bid口服，并予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉+阿奇霉素抗感染治療，同時做好新生兒轉運隔離。 入院當天夜間急診行全麻下剖宮產術，手術過程順利，新生兒Apgar評分7’-10’-10’，轉入新生兒科。 術后，予甲潑尼龍40mg/bid靜滴，腸外營養、維持水電解質平衡、促宮縮等治療。 2018-1-14，CDC檢測結果：確診H1N1病毒性肺炎，繼續抗病毒、抗感染、激素、呼吸機支持等治療。 2018-1-18，患者病情好轉，予拔管撤機，無創呼吸機輔助呼吸。 2018-1-19，患者呼吸平順，停用抗病毒、抗感染藥物，氧分壓可，停用無創呼吸機，予中流量給氧，患者呼吸平順，氧合指數318。 2018-1-23，轉入內科治療。 2018-2-2，出院。 ▼ 通過這個案列，能夠給我們廣大醫務工作者和群眾什么啟示呢？我想有以下兩點值得大家關注： 1，妊娠期防治流感非常重要。 文獻表明孕婦是流感高危人群，易并發重癥肺炎[1]，隨著孕周的增加，早中晚孕期因流感并發心肺損害的住院率分別為無合并癥孕產婦的2.9倍、3.4倍和7.9倍[2]。 1350例合并流感孕婦，50%并發肺炎，總體死亡率為27%，妊娠晚期的死亡率最高[3]。 為什么孕婦感染流感容易出現重癥、高住院率和高死亡率呢？這與孕婦特殊的生理特征有關系（如下圖所示）。 流感不僅對孕婦本身造成危害，而且對妊娠結局產生不利影響，見下圖： Dubar[5]等研究表明，妊娠感染流感產生嚴重的不利結局與流感癥狀出現后使用奧司他韋治療的延誤的天數之間有很大的相關性，因此，妊娠婦女一旦感染流感，應盡早用奧司他韋進行治療。 2，孕婦使用奧司他韋的有效性和安全性。這兩方面是我們非常關注的問題。 首先看看WHO關于流感（H1N1）和相關流感病毒的防治理指南怎么說： 對于已經感染流感的妊娠或產后2周內的女性，《流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中國專家共識》建議應盡早開始抗病毒治療，推薦的治療劑量與成人相同。奧司他韋為一線推薦，扎那米韋和帕拉米韋可以作為替代選擇。 由于缺乏充分的研究，磷酸奧司他韋在FDA妊娠等級中屬于C級，意味著本藥只有在權衡對孕婦的益處大于胎兒的危害之后，方可使用。 ▼ 那么，奧司他韋到底對妊娠的結局有何影響？ 1，關于奧司他韋的臨床前研究 奧司他韋在體外人體模型中，當把正常75mg/bid的成人劑量血藥峰濃度提高至6倍后，仍然在子體中未檢測到奧司他韋及其代謝產物，當把濃度提高到30倍后，子體奧司他韋及其代謝產物羧酸奧司他韋的濃度分別為母體側的1.4%和3.6%[6]。 《妊娠期和哺乳期合理用藥第七版》中觀察到高劑量奧司他韋對動物胎兒的骨骼有影響，但仍然沒有超過預期基礎發生率（見下圖）。 2，關于奧司他韋安全性的臨床研究 一項基于人口的跨國觀察隊列研究和薈萃分析[7]，涵蓋丹麥、挪威、瑞典及法國部分區域的數據資料，評估神經氨酸酶抑制劑在胚胎-胎兒生命期對不良新生兒結局和先天畸形的影響。 該研究包括5824名暴露的婦女及其嬰兒和692232名為暴露的嬰兒。結果顯示：在子宮內暴露于神經氨酸酶抑制劑與不良新生兒結局或先天畸形的風險增加無關。 國內的一項關于奧司他韋治療妊娠期流感病毒感染安全性的meta分析[8]，分為奧司他韋暴露組1865例，非暴露組138414例。 結果顯示，對妊娠結局，奧司他韋不僅沒有影響，胎膜早破率還低于非暴露組。對于胎兒結局，奧司他韋不僅沒有影響，胎兒畸形、小樣兒方面還低于非暴露組。 同樣為東亞人群的日本，一項619例服用奧司他韋的妊娠婦女研究，結果發現孕早期及孕中晚期的新生兒發育異常率與普通人群新生兒發育異常率沒有顯著差異性[9]。 ▼ 最后，對于妊娠感染流感時服用奧司他韋的必要性和安全性總結如下： 1，由于特殊的生理特征，妊娠孕婦是流感的高危人群，防范大于治療，所以在流感高發季節，應盡量避免接觸流感傳播的高危環境，尤其對于合并有慢性呼吸系統疾病、心血管系統等疾病孕婦或肥胖者（BMI≥40）。 2，孕婦感染流感后，往往導致不良妊娠結局，所以一經出現流感樣癥狀，應盡早就診，確診或疑似流感時，應盡早開始使用奧司他韋等抗病毒治療，劑量與成人相同。 3，雖然目前奧司他韋對于妊娠的影響還沒有明確的證據，現有的研究表明其可能與不良妊娠結局及不良胎兒結局的相關性不大。 4，兩權相害取其輕，相比于流感對妊娠期女性帶來的巨大威脅，我們應權衡利弊，及時早期用藥。 流行性感冒（簡稱流感）是由流感病毒（屬RNA病毒）引起的一種急性呼吸道傳染病，分流感病毒甲型、乙型、丙型和丁型。流感起病急，雖然大多為自限性，但部分因出現肺炎等并發癥可發展至重癥流感，少數重癥病例病情進展快，可因急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和/或多臟器衰竭而死亡。 ▼ 流感臨床癥狀主要表現為： 發熱、頭痛、肌痛和全身不適起病，體溫可達39-40℃，可有畏寒、寒戰，多伴全身肌肉關節酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不適等。顏面潮紅，眼結膜充血。部分以嘔吐、腹痛、腹瀉為特點，常見于感染乙型流感的兒童。 1、早治療是提高流感治愈率和降低病死率的關鍵。 發病48 h內進行抗病毒治療可減少流感并發癥、降低住院患者的病死率、縮短住院時間，發病時間超過48 h的重癥患者依然能從抗病毒治療中獲益。 ? 重癥流感高危人群及重癥患者，應在發病48 h內給予抗流感病毒治療，不必等待病毒檢測結果。發病時間超過48 h的重癥患者依然可從抗病毒治療中獲益。 ? 非重癥且無重癥流感高危因素的患者，在發病48 h內，在評價風險和收益后，也可考慮抗病毒治療。 2、抗流感病毒藥物是治療和預防流感的有效手段。 常用的抗病毒藥有神經氨酸酶抑制劑及M2離子型通道抑制劑，其中神經氨酸酶抑制劑中奧司他韋及扎那米韋臨床應用較多，M2離子型通道抑制劑金剛烷由于耐藥率高，不建議使用。 那么今天筆者帶廣大讀者認識所謂“神藥”之奧司他韋。 01 作用機制 流感病毒的包膜上含有兩種重要糖蛋白——血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）。NA有利于病毒脫離宿主細胞、擴散、防聚集，還可增強病毒的致病力、誘導細胞凋亡、刺激炎癥因子的產生而加重感染。 奧司他韋作為一種前體藥，其活性代謝產物奧司他韋羧酸鹽能競爭性地與流感病毒NA的作用位點結合，選擇性地抑制其活性。 奧司他韋可使流感患者的病程縮短30%，病情嚴重程度減輕38%，與未使用抗病毒藥物者相比，使用奧司他韋患者死亡風險降低19%；若在發病48 h內使用，病死率可降低50%（P=0.0001）。 02 藥代動力學
（圖表1 奧司他韋藥代動力學） 溫馨提示：食物不影響藥物療效，服藥時進食或不進食都可以。如果服藥后出現胃部不適，建議將藥物與食物同服。 03 臨床應用 治療：成人和≥1歲兒童甲乙流治療（有效治療甲乙流，但是乙流臨床應用數據尚不多）。 預防：成人和≥13歲青少年的甲乙流預防。
（圖表2 奧司他韋給藥劑量） 04 不良反應 常見不良反應：胃腸道反應，如惡心、嘔吐、消化不良、腹痛等，發生率為 6%～15%，大多癥狀較輕，停藥后即可消失；少數人可能發生過敏反應，表現為皮疹。 有爭議的嚴重不良反應：神經精神事件，結腸或消化道出血的報道。《英國醫學雜志（BMJ）》于2014年4月發布了一項關于奧司他韋治療成人和兒童流感的系統評價。 研究結果顯示：使用奧司他韋預防流感可降低癥狀性流感的比例，適當縮短癥狀首次緩解時間，但可導致惡心、嘔吐，增加頭痛和腎、精神癥狀風險，故使用時應權衡利弊。 美國FDA警告：奧司他韋對遺傳性果糖不耐受患者的消化道不良反應 2016年，美國FDA批準奧司他韋說明書增加果糖對遺傳性果糖不耐受患者有害，75 mg本藥干混懸劑可產生2 g山梨醇，超過遺傳性果糖不耐受患者日最大劑量上限，可能導致消化不良和腹瀉。 日本警告：奧司他韋的出血風險 2019年3月，日本厚生勞動省（MHLW）和藥械管理局（PMDA）宣布，奧司他韋的說明書應進行修訂，以包含出血的不良反應以及與華法林合并使用的注意事項。 05 特殊人群用藥 1、腎功能不全者 超過99%的奧司他韋羧酸鹽經腎臟清除，因此成人患者腎功能不全時需調整給藥劑量。無腎功能不全兒童的藥物劑量的資料。
（圖表3 成人腎功能不全患者，奧司他韋給藥劑量） 針對腎功能不全患者，奧司他韋不同生產廠家推薦給藥劑量有所差異，筆者建議遵循所購廠家的推薦給藥劑量給藥。 2、老年患者 老年流感患者是發生流感并發癥的高危人群，病情多較重且進展快，因此確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療。用于老年患者治療和預防時劑量不需要調整。 3、兒童 磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。1 歲及以上年齡的兒童應根據體重給藥。
（圖表4 奧司他韋治療流感推薦給藥劑量） 4、肝功能不全者 輕中度肝功能不全者：治療和預防流感時劑量不需要調整。嚴重肝功能不全患者的安全性和藥代動力學尚未研究。 5、妊娠/哺乳期婦女 用藥應權衡利弊！妊娠或產后2周內的女性患者是發生流感并發癥的高危人群，不僅患者本身出現嚴重并發癥，還可能導致流產、早產、胎兒窘迫及胎死宮內等，且妊娠期接受奧司他韋治療并沒有導致不良妊娠轉歸證據； 有限數據表明奧司他韋及其代謝物僅少量隨人乳排泄，對乳兒可能無毒性作用。 因此，妊娠或哺乳期女性確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療，推薦的抗病毒治療劑量與成人相同。 06 用藥誤區 1、奧司他韋能取代流感疫苗嗎？ NO！奧司他韋可能抑制流感減毒活疫苗的復制，繼而影響疫苗效果。使用減毒活流感疫苗2周內請不要服用奧司他韋，在服用奧司他韋后48 h內也不要使用減毒活流感疫苗。 使用滅活流感疫苗無時間限制，在服用奧司他韋前后的任何時間都可以。 2、奧司他韋可用于普通感冒和細菌感染嗎？ NO！奧司他韋僅對流感病毒有抑制作用，因此只能用于治療流感，對鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒、腺病毒等引起普通感冒的病毒無效，對流感并發的細菌感染也無效。 3、流感季節必須使用奧司他韋預防嗎？ 為防止耐藥，不推薦大范圍或常規應用抗病毒藥物預防流感，不鼓勵由于社區、學校、度假營或其他場合的潛在暴露而對健康兒童或成人采用抗病毒藥物預防。暴露后超過48 h者不建議進行抗病毒藥物預防。 4、可考慮抗病毒藥物預防的人群： 接種疫苗后尚未建立穩定免疫力（接種后2周內）的高危人群； 因禁忌證未接種疫苗或接種疫苗后難以獲得有效免疫力的高合并癥風險人群； 與流感并發癥高危人群密切接觸的衛生保健人員或≥1歲兒童； 流感爆發期間護士家庭成員或居住長期護理機構人群。 來源： 醫學界呼吸頻道 |
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