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高血壓是我國居民死亡的首要危險因素[1]，治療根本目標是實現血壓達標，降低心腦腎及血管并發癥和死亡的總危險。國內外指南一致推薦，5大類降壓藥物[包括噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEi）、血管緊張素受體抑制劑（ARB）和鈣離子通道阻滯劑，中歐指南還包括β受體阻滯劑]均可作為起始治療藥物，并根據患者情況個體化用藥。 柳葉刀最新研究公布，利尿劑真的強于ACEi嗎 近日《Lancet（柳葉刀）》 發表了一項基于全球490 萬人的觀察性研究，對1996-2018年不同國家地區的九個數據庫的觀察數據進行分析，顯示初始治療的高血壓患者，48％接受了ACEi治療（賴諾普利占80%），17％接受了利尿劑治療（氫氯噻嗪占94%），16％接受了二氫吡啶鈣通道阻滯劑治療，15％接受了ARB治療，以及3％接受了非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑治療，這些基線數據表明ACEi仍是真實世界應用最廣泛的降壓藥物。 該研究通過傾向評分匹配（PSM）等統計學手段處理數據發現利尿劑在降低急性心肌梗死、心衰住院和卒中（0.83, 0.74–0.95）等方面優于ACEi[2]，引起了學術界的激烈討論，為什么應用最多的ACEi療效反而不如利尿劑？臨床醫生應該如何看待這一發現？ 閱讀原文，不難發現該研究雖然納入了數百萬患者，但仍存在一些觀察性研究的先天不足和缺陷，因而需要謹慎解讀。下面將從幾個方面分析一下該研究的局限性，希望能引發進一步的思考。 4個局限性不可忽視，對中國患者價值有限 首先，缺少不同藥物降壓療效的核心數據 降壓治療的獲益主要來自血壓降低本身，該研究分析的部分數據庫沒有患者基線和治療后的血壓數值，缺少兩個藥物治療后的降壓幅度和達標率比較，無法判斷兩者的降壓療效。 對高血壓患者而言，基線及治療后的血壓水平是其預后最重要的決定因子，因而血壓測量值的缺失是該研究最大的不足。盡管作者進行了PSM處理，但血壓測量值的缺失使得PSM并未從根本上解決不同藥物治療組基線資料不平衡的問題。 其次，兩組患者例數和基線特征差異較大 2 373 007 例患者接受ACEi治療，830 608例患者接受利尿劑治療，ACEi組患者基線合并糖尿病的比例較利尿劑更高（18.3% vs. 4.6%），同時男性患者（61.6% vs. 39.3%）和合并血脂異常的患者（36.1% vs.25.5%）均更高，而糖尿病、男性、血脂異常均是心血管疾病的高危人群。 針對兩組人群的差異，盡管該研究采用了傾向評分匹配處理，保證兩組人群的平衡和一致性，但是兩者的樣本量比值接近4：1（適用傾向評分匹配處理的最佳比值為10以上），完全匹配相似人群較難，即使匹配后已經不能再代表原人群，和真實世界的治療人群也不一致，對真實世界臨床用藥的借鑒意義也隨之降低。 再次，兩組患者在藥物使用上本身就存在偏倚 研究者提出，在研究入選的人群中，通常接受利尿劑治療的患者血壓水平較低，接受ACEi治療的患者通常血壓水平較高，基于高血壓與心血管風險之間存在強烈的相關性，這可能會使風險評估更有利于利尿劑。 此外，在該研究納入的近500萬例患者中，亞洲人群服用利尿劑的比例僅占比0.723%，該研究結果對于亞洲人群的參考價值有限。 而且有數據顯示，中國利尿劑的處方量占比不足5%，這與噻嗪類/噻嗪樣利尿劑引起低鉀血癥的風險更高、易導致電解質紊亂相關[3]。 最后，藥物類別也會導致結局偏差 該研究中接受ACEi治療的患者，80.1%使用了賴諾普利，不同的ACEi類藥物的療效存在較大的差異。 大型的薈萃分析顯示，ACEi降低全因死亡主要來自于培哚普利，ASCOT、ADVANCE、HYVET等大型臨床研究證實，含培哚普利的治療方案分別降低全因死亡風險達11%、14%和21%[4]，該研究中培哚普利的治療比例僅0.2%。 個體化選擇初始藥物，保證患者獲益最大化 綜上所述，雖然該研究患者例數接近500萬，但不足以彌補觀察性研究的局限性，利尿劑療效較ACEi更優的結論也需要審慎看待。 不同藥物對預后的影響孰優孰劣仍需通過嚴格設計、良好進行的隨機對照試驗證實。 在確切、可靠的證據出現之前，臨床醫生在診治高血壓患者時，還應按照當前指南推薦，結合患者的基線血壓水平和臨床合并癥個體化選擇初始治療藥物，保證高血壓患者獲益最大化。 專家簡介 劉 靖 北京大學人民醫院心內科主任醫師，研究生導師。長期從事心血管疾病的預防與管理，擅長高血壓、冠心病、血脂異常、血栓栓塞性疾病的防治及心血管臨床藥理學研究。 現為歐洲心臟病學會（ESC) 高血壓委員會、歐洲高血壓學會（ESH)血壓監測工作組及中華醫學會心血管病分會（CSC）高血壓學組委員；中國高血壓聯盟（CHL）理事；中國老年學學會心腦血管病專業委員會委員；中國研究型醫院學會心臟康復專業委員會常務委員；北京健康科普專家；北京市自然基金評審專家；北京市科技獎勵評審專家；2017、2018年度河北省自然科學基金（網絡）評審專家；2017年度國家重點研發計劃“精準醫學研究”重點專項終審專家。第27屆歐洲高血壓與心血管保護會議主席團成員、第1屆亞太心血管代謝綜合征大會主席團成員及中韓聯席會議主席。 現擔任《中華高血壓雜志》、《慢性病學雜志》、《英國醫學雜志》（BMJ中文版）編委；《中華糖尿病雜志》通訊編委；《國際循環》青年編委；《中國預防醫學》、《中國醫藥科學》審稿專家。 參考文獻 [1] Zhou M, Wang H, Zeng X,et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019 Sep 28;394(10204):1145-1158. [2]Suchard MA et al. Comprehensive comparative effectiveness and safety of first-line antihypertensive drug classes: a systematic, multinational, large-scale analysis. Lancet. 2019 Oct 24. pii: S0140-6736(19)32317-7. [3]Su, M., Zhang, Q., Bai, X. et al. Availability, cost, and prescription patterns of antihypertensive medications in primary health care in China: a nationwide cross-sectional survey. The Lancet, 2017;390(10112), 2559–2568. [4] Ferrari R , Boersma E . The impact of ACE inhibition on all-cause and cardiovascular mortality in contemporary hypertension trials: a review. Expert Review of Cardiovascular Therapy, 2013, 11(6):705-717. |
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