2019 ESMO臨床實踐指南：早期乳腺癌

2019年6月4日，F Cardoso等學者組成的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南委員會在Annals of Oncology發布了“早期乳腺癌：診斷、治療和隨訪的ESMO臨床實踐指南”，針對早期乳腺癌的診治與管理進行了全面的梳理，并根據現有數據給出了相應建議。這里針對指南中（新）輔助全身治療的化療部分內容進行簡要介紹。

? 策略選擇的一般性原則

早期乳腺癌的（新）輔助全身治療策略應基于預測特定治療類型的敏感性、治療可能帶來的獲益以及個體化的復發風險[Ⅴ, A] 。最終決定應綜合考慮預測治療的短期和長期毒性、患者的年齡、一般健康狀況、合并癥及患者的意愿等[Ⅴ, A] 。輔助全身治療的啟動時間不應過度延遲，有數據顯示，輔助全身治療起始時間超過術后12周以上，其療效顯著降低[Ⅰ, A][1]。

對于特殊的組織學類型，建議遵循St Gallen的建議[2]，內分泌治療（Endocrine Therapy, ET）用于對ET響應型（如篩孔狀、管狀和粘液性）；化療用于高危ET無響應型（如髓質、化生）；低危ET無響應型（如腺樣囊性和大汗腺）不進行全身治療。

所有Luminal型乳腺癌均應接受內分泌治療 [Ⅰ, A] 。該亞型中化療的適應癥取決于個體的復發風險，同時考慮腫瘤負荷及生物侵襲性特征（腫瘤分級、增殖水平、脈管浸潤）、對ET響應性的預測及患者的意愿[Ⅰ, A] 。多數Luminal A型乳腺癌無需化療，除了腫瘤負荷高的患者[Ⅰ, A] 。研究已證實化療敏感性取決于腫瘤的內在表型，HER2陽性（聯合抗HER2治療）和三陰性乳腺癌（TNBC）敏感性最高。化療被推薦用于絕大多數三陰性、HER2陽性乳腺癌和高危Luminal型HER2陰性患者[Ⅰ, A] 。ER陰性腫瘤從化療中絕對獲益更為明顯[3-4]。輔助化療的絕對獲益取決于個體化的復發風險，由其生物學特征和腫瘤負荷決定。不同類型早期乳腺癌輔助全身治療的推薦見表2，具體根據生物標記表達和內在表型選擇的（新）輔助全身治療的方案參見圖1。

a極低危病例（T1abN0）除外；b抗HER2治療：曲妥珠單抗±帕妥珠單抗；c腺樣囊性癌或大汗腺癌、分泌性癌；d根據ER和PgR表達水平、增殖水平、多基因風險評估、腫瘤負荷和/或患者意愿決定；e極低危患者（T1abN0）可考慮單獨內分泌治療或抗HER2治療

? 復發風險及治療的潛在益處預測

PREDICT Plus、NPI以及Adjuvant! Online系統等決策工具有助于預測復發風險和全身治療的潛在獲益[5-7]。在輔助化療適應癥不確定的情況下，可使用尿激酶纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑1（uPA-PAI1）[Ⅰ, A][8]或基因表達分析（如MammaPrint、Oncotype DX、Prosigna、Endopredict、Breast Cancer Index），以確定患者的復發風險，并有可能預測化療的總體效益[I，A][9-10]，但下列情況不建議進行多基因檢測：臨床低危病例（pT1a，pT1b，G1，ER高表達，pN0）；低級別包膜內乳頭狀癌和實性乳頭狀癌（被視為導管原位癌[11]），浸潤性導管癌（預后良好，可僅采用局部治療）；因存在并發癥不適合輔助化療者；明確需輔助化療者（1-3個淋巴結并伴有其他高危因素，或有4個以上淋巴結陽性）[10]。

? ESMO關于（新）輔助全身治療的建議

● 術后3-6周內應開始輔助全身治療[I，A]；新輔助全身治療應在確診和明確分期后盡快開始（確診后2-4周內為理想情況）[V，A]。

● 輔助全身治療決策應基于個體化的復發風險（取決于腫瘤負荷和腫瘤生物學特征）、對特定治療類型預測的敏感性、可能的獲益、相關短期和長期毒性，以及患者年齡，健康狀況，合并癥和患者意愿[V，A]。

● 所有Luminal型乳腺癌都應進行內分泌治療[I，A]。

● 大多數Luminal A型乳腺癌不需化療，除非高腫瘤負荷者[I，A]。

● Luminal B型 HER2陰性患者是否化療取決于個體化的復發風險，預測內分泌治療的響應性和患者的意愿[V，A]。

● 輔助化療適應癥不確定的情況下，可使用uPA-PAI1 [I，A]的表達或多基因檢測，如MammaPrint，Oncotype DX，Prosigna，Endopredict或Breast Cancer Index [I，A，針對前兩個檢測方法]。

● Luminal B型HER2陽性腫瘤應進行化療 內分泌治療 抗HER2治療[I，A]。低危患者（T1abN0）中，可僅聯合抗HER2治療和內分泌治療，而不進行化療[III，B]。

● TNBC患者應接受化療，部分低危的“特殊組織學亞型”，如分泌性或腺樣囊性癌或極早期（T1aN0）乳腺癌除外 [I，A]。

● HER2陽性乳腺癌患者應使用化療＋抗HER2治療，個別極低危患者如T1aN0期乳腺癌除外[I，A]。

● 除了為保護卵巢使用促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物[I，A]外，化療不應與內分泌治療[II，D]同時進行。

● 抗HER2治療可以常規與非蒽環類化療、內分泌治療和放療[I，A]聯合使用。

● 抗HER2治療、內分泌治療以及非蒽環類、非紫杉類化療[Ⅲ，B]期間可以安全地給予放療。

● 如化療和放療都需使用時，化療通常應在放療之前進行[V，A]。

? 化療方案選擇的一般性原則

雖然CMF（環磷酰胺 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶）方案仍用于適宜的部分患者，但最常用的化療方案則是含蒽環類和（或）紫杉類方案。4個周期的阿霉素 環磷酰胺（AC）療效與6個周期的CMF相當。除非對紫杉類有禁忌的患者[I，D][12-13]，不再常規使用6個周期的蒽環類三藥方案。隨機Ⅲ期數據顯示5-FU可從蒽環類方案中去除，由于其使毒性增加而不提高療效。故標準的蒽環類方案是AC或表柔比星 環磷酰胺（EC）[I，A][14]。

無論年齡、淋巴結狀態、腫瘤大小或等級、類固醇受體表達或是否使用他莫昔芬，加入紫杉類均使化療療效提高，但也增加了非心臟毒性；但最重要的是，通過序貫方案的應用[I，A][12,15]使蒽環類藥物總劑量較低。蒽環類-紫杉類的序貫優于同時使用[16]并且毒性更低[I，A]。研究數據表明，紫杉類-蒽環類序貫可能比傳統的蒽環類-紫杉類序貫更有效[17]，但兩者均可接受[I，A]。總體而言，基于蒽環類和紫杉類的化療方案可將乳腺癌死亡率降低約1/3[12,18]。紫杉類為基礎的非蒽環類方案，如4個周期的多西他賽聯合環磷酰胺（TC）方案，可作為4個周期蒽環類化療的替代方案[I，A][19,20]。鉑化合物在輔助治療中缺乏可靠的前瞻性隨機數據，因此不作推薦[V，E]。不推薦使用干細胞支持的高劑量化療[I，E]。

? ESMO指南委員會對早期乳腺癌化療方案選擇的建議

● 化療應持續12-24周（4-8個周期）[I，A]。

● 序貫蒽環類/紫杉類為基礎的方案是多數患者的標準方案[I，A]。

● 低危患者可使用4個周期的蒽環類或紫杉類或CMF化療方案[II，B]。

● 非蒽環類藥物治療方案可用于有心臟并發癥風險的患者[I，A]。

● 蒽環類方案不應包括5-FU（標準方案為EC或AC）[I，A]。

● 鉑化合物不應作為常規輔助治療選擇[V，E]。

● 在高增殖性腫瘤中需考慮使用劑量密集方案[使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）支持] [I，A]。