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黃必錄-征服衰老 很多所謂的永生方案都不具備可行性，無論投入多少研發(fā)資金與畢生精力，都不會實現(xiàn)，是個無底洞。 冷凍目前只能在細胞或皮膚組織中實現(xiàn)冷凍與復活，在器官水平上沒有成功報道，人體水平上難度更大。主要原因是冷凍過程水會產(chǎn)生冰晶，導致細胞死亡，如果以非常快的速度降溫，就不會產(chǎn)生冰晶，稱玻璃態(tài)冰。但是，人體的體積太大，外部能夠快速降溫，內(nèi)部卻無法快速降溫。升溫過程也是如此。 防凍液雖然可以滲入細胞內(nèi)，但還是要快速度降溫才能抑制冰晶產(chǎn)生，但器官體積太大，外表細胞能夠快速降溫，但內(nèi)部細胞還是無法快速降溫。雖然防凍液濃度越高，越容易產(chǎn)生玻璃態(tài)冰，但防凍液濃度太高對細胞有毒害作用。 大腦植入機器方案也是不具備可行性，因為大腦本身會衰老，此外，大腦需要很多生化活性因子支撐，非常復雜，人類機器目前根本上做不到。 人頭移植也不具備可行性，因為免疫排斥會讓大腦衰竭死亡。即使采用克隆人軀體也不行，因為體細胞DNA也能突變，經(jīng)過克隆過程也會再增加突變，胚胎發(fā)育早中期還沒形成特異性的免疫系統(tǒng)，也會再增加突變。例如，2011年5月13日在《自然》雜志的一篇文章報道：“重編程細胞同源移植也會排斥”，美國加州大學圣地亞哥分校的研究者把小鼠體細胞重編程的iPS細胞分化的成體細胞移植到細胞來源的小鼠體內(nèi)，本來以為遺傳背景相同不會發(fā)生排斥，可小鼠卻快速排斥移植來的細胞。因此，克隆人也有可能會排異。 意識思想復制上傳電腦永生方案，這是包括谷歌在內(nèi)的很多人的設想，也是不具備可行性，因為復制100個你的意識也不是你，而是會變成100個別人。類似方案還有克隆轉(zhuǎn)憶人，即意識拷貝到克隆人的大腦中。此外，關(guān)于意識的本質(zhì)已經(jīng)爭議了一百多年，目前連意識的本質(zhì)是什么都不清楚，以及大腦是如何存儲記憶與提取記憶的也不清楚，說什么意識記憶拷貝上傳電腦之類的還是屬于幻想。此外，所謂的意識，就是指大腦對客觀世界的體驗。比如，大腦能感覺到手里傳來的疼痛冷熱的物理信號，這就是體驗，而目前還沒辦法讓電腦產(chǎn)生體驗。 動物可以休眠，但人類要實現(xiàn)休眠是非常難的，因為動物休眠與不休眠相比，涉及到很多基因表達的改變，人類基因組不具備這種功能。 基因抗衰老方案也不具備可行性，因為人體衰老過程，是生理生化不斷變化的過程，而衰老過程這些所謂的與衰老有關(guān)的衰老基因或長壽基因的排列、拷貝數(shù)都沒有發(fā)生任何變化，因此，衰老現(xiàn)象不是基因出問題。基因僅僅只是影響衰老快慢的眾多因素之一。 有人設想用納米機器修復細胞損傷，代替免疫系統(tǒng)，這是行不通的，因為修復損傷過程需要識別何處損傷，損傷類型，這需要有足夠的智能，但納米機器太小，根本裝不下微電路，故不可能具備智能，此外，納米機器根本無法在充滿蛋白質(zhì)等物質(zhì)的堅實的組織細胞中移動。 抗衰老藥也是沒有的，因為人類已經(jīng)有意無意地嘗試過人工和自然的無數(shù)化合物，沒有發(fā)現(xiàn)一種行之有效的延壽藥物。細胞也已進化出對抗性，因此將來也不會發(fā)現(xiàn)抗衰老藥。市售的白藜蘆醇、花青素、TA-65、羊胎素、酵素、膠原蛋白等等全是騙局。 衰老過程，表觀遺傳學也會發(fā)生不斷變化，即DNA甲基化增減為特征的表觀遺傳學漂移，由于小鼠衰老比猴子快，因此，小鼠身上表觀遺傳學漂移比在猴子身上更快。有一部分科學家認為，表觀遺傳學漂變是導致衰老的原因，我認為這個理論也是錯誤的，因為表觀遺傳學漂變只是衰老過程調(diào)控基因程序表達過程的調(diào)控方式，而非衰老原因。例如，在常用來研究發(fā)育與衰老的秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)等少數(shù)動物中并不存在DNA胞嘧啶甲基化現(xiàn)象，說明表觀遺傳漂變不是造成衰老的原因。 衰老過程表觀遺傳學漂變是由端粒縮短引發(fā)的次生現(xiàn)象，是可逆轉(zhuǎn)的。如果端粒長度恢復或端粒酶活性上升，因衰老導致的DNA甲基化水平下降也會重新上升到相應水平。例如，SV40病毒及大T抗原轉(zhuǎn)染細胞，以及抑癌基因失活或癌基因活化，都會激活端粒酶，DNA甲基化水平會重新上升（Matsumura等人，1989）。端粒酶能上調(diào)DNA 5-甲基胞嘧啶轉(zhuǎn)移酶I，因此對表觀遺傳學狀態(tài)有上調(diào)作用（Young等，2003）。 抗氧化清除自由基方案也是不具備可行性的，因為衰老自由基學說本身是錯誤的。實驗也推翻了衰老的自由基學說，依據(jù)有：（1）1960，Harman實驗發(fā)現(xiàn)自由基清除劑并不能延長動物的最高壽命；（2）英國科學家把能夠清除自由基的酶的基因?qū)肱囵B(yǎng)的細胞，細胞的壽命并沒有因此而延長；（3）2014年5月，刊登在國際頂級雜志Cell上的一篇研究論文中，來自加拿大麥基爾大學的科學家通過研究揭示了自由基促進實驗模式動物-秀麗隱桿線蟲長壽的分子機制，讓研究者驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)自由基或者說氧化劑，會增強細胞的防御力，并且會增加細胞的壽命。Siegfried Hekimi博士表示，人們認為自由基可以損傷細胞促進衰老，但是這種名為自由基衰老的理論并不是正確的，我們的研究就表明在機體衰老過程中自由基的產(chǎn)生是增加的，實際上自由基可以和老化作斗爭，在研究模型中研究者可以提高模型細胞中自由基的產(chǎn)生并且大幅誘導細胞長壽。 這項研究具有重要的意義，揭示自由基具有促長壽效應對于揭示其對人體的有益作用提供了一定的研究數(shù)據(jù)，而且細胞凋亡的信號也可以被用于刺激這種機制的產(chǎn)生，進而減緩機體的衰老；（4）2015年8月，加州的衰老研究中心本月表示，自由基實際上對皮膚愈合及50歲以下人的健康再生功能都有至關(guān)重要的作用。科學家們給小鼠注入了過量的自由基，希望看到皮膚快速老化、出現(xiàn)褶皺，結(jié)果事實卻正好相反,小鼠的皮膚竟然變得更好了；（5）裸鼴鼠自由基水平比小鼠高，壽命是反而是小鼠的10倍；（6）2016年5月，由日本理化學研究所凌楓專任研究員、國立精神神經(jīng)醫(yī)療研究中心后藤雄一中心長領(lǐng)導的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，對線粒體疾病患者異質(zhì)性狀態(tài)的細胞注入適量的雙氧水，使其產(chǎn)生活性氧（ROS）然后觀察mtDNA，發(fā)現(xiàn)mtDNA從一個復制點開始發(fā)生連續(xù)的滾環(huán)式復制，多數(shù)線粒體基因在直鏈上形成聯(lián)體。這些細胞在分裂過程中，從少數(shù)的模型形成多數(shù)子細胞時內(nèi)容被拷貝繼承，引起線粒體基因的“不平等分配”，從而消除了正常型與變異型混在狀況，恢復同質(zhì)性狀態(tài)。 幾十年前就有人實驗發(fā)現(xiàn)，老麻雀與小麻雀血液循環(huán)共生一段時間，小麻雀迅速衰老，老麻雀卻沒變年輕。因此，很明顯年輕血液不會讓衰老動物返老還童。2016年7月份，來自加州伯克利大學的副教授Irina Conboy也發(fā)現(xiàn)，血液循環(huán)共生的年輕小鼠衰老了，老年小鼠卻沒有變年輕，再次驗證了上述麻雀血液循環(huán)共生實驗，論文發(fā)表在《自然 通訊》雜志上。現(xiàn)在血液共生用的動物就是自交系的，基因相似性很高，和克隆人是一樣的，沒有或很少會發(fā)生免疫排斥，據(jù)此我認為，即使從克隆人抽取血液也沒有返老還童作用。 也有人根據(jù)年齡越大線粒體DNA突變率越高的事實認為，細胞衰老是線粒體突變造成的，這就是衰老的線粒體學說，這個學說也是錯誤的，理由是：（1）2014年，科學家發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元內(nèi)損傷的線粒體會選擇性排到細胞外，然后被星形膠質(zhì)細胞攝取后被處理掉；（2）2012年有研究發(fā)現(xiàn)骨髓干細胞能給損傷后肺細胞提供健康線粒體；（3）1998年，我發(fā)表在“燕京醫(yī)學通訊”上的《衰老的機理意義及治療》的文章，我就提出，線粒體DNA突變不是導致人體衰老的原因，因為在年輕人的細胞中，突變的線粒體DNA是不會累積的。已找到證據(jù):2007年，華盛頓大學科學家證明，線粒體DNA突變不會引起小鼠早衰；此外，在1997年，有人發(fā)現(xiàn)，在復制旺盛的干細胞中，突變的線粒體DNA會發(fā)生復制分離（replicative segregation）現(xiàn)象，使突變的DNA逐漸減少。2015，whitehead研究所科學家發(fā)現(xiàn)，干細胞分化過程線粒體的不對稱分配。把缺陷的線粒體多分配給子細胞的祖細胞，把正常的線粒體多分配給子細胞的干細胞，以保持干細胞的健康；（4）我于2000年3月12日寫的《細胞衰老決定因素的判明》（未發(fā)表）的文章，有一段我推測細胞可能會通過自噬來清除異常的線粒體，原文是這樣的：“我認為，一個細胞內(nèi)某個線粒體mtDNA 突變到一定閾值時，生成的ATP會減少，這個線粒會出現(xiàn)腫脹等變化， 這些破損的線粒體就會被細胞內(nèi)的溶酶體識別并吞噬和溶解，成為細胞的營養(yǎng)，這個過程叫自體吞噬（autophagy）。吞噬掉的線粒體會被新生的線粒體替代。 但衰老的細胞這種識別功能會衰退，以致不正常的線粒體積累。變異的mtDNA 合成的異常蛋白”。發(fā)表于2016年11月14日的Nature Communications雜志的論文這證明了我十幾年前的推測是正確的：來自加州理工學院和加州大學洛杉磯分校的研究小組發(fā)現(xiàn)，細胞自噬可以選擇性清除掉果蠅肌肉中含有突變的mtDNA的線粒體；（5）日本筑波大學科學家發(fā)現(xiàn)，重編程細胞可以選擇性除掉突變的mtDNA，他們得出了與衰老有關(guān)的線粒體缺陷并非由線粒體DNA突變累積控制的，而是受限于另外一種形式的基因調(diào)控，該研究結(jié)果于2015年6月發(fā)布在 Scientific Reports雜志上；（6）2016年5月，由日本理化學研究所凌楓專任研究員、國立精神神經(jīng)醫(yī)療研究中心后藤雄一中心長領(lǐng)導的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，對線粒體疾病患者異質(zhì)性狀態(tài)的細胞注入適量的雙氧水，使其產(chǎn)生活性氧（ROS）然后觀察mtDNA，發(fā)現(xiàn)mtDNA從一個復制點開始發(fā)生連續(xù)的滾環(huán)式復制，多數(shù)線粒體基因在直鏈上形成聯(lián)體。這些細胞在分裂過程中，從少數(shù)的模型形成多數(shù)子細胞時內(nèi)容被拷貝繼承，引起線粒體基因的“不平等分配”，從而消除了正常型與變異型混在狀況，恢復同質(zhì)性狀態(tài)；（7）線粒體分布在細胞質(zhì)，隨著年齡增長，突變的線粒體DNA會越積越多，因此，很多科學家相信，細胞衰老是線粒體突變累積造成的。如果衰老是線粒體突變累積導致的，那么，把衰老的細胞的細胞核置換成年輕細胞的細胞核也是無法逆轉(zhuǎn)衰老的。但是，在上個世紀60年代，Wirget和Hayflick把衰老的細胞的細胞核置換成年輕細胞的細胞核，結(jié)果是衰老的細胞恢了年輕的狀態(tài)，恢復了分裂。據(jù)此我可以說，衰老的線粒體學說是百分百錯誤的；（8）加州大學洛杉磯分校的Anil Rana發(fā)現(xiàn)果蠅和小鼠體內(nèi)Drp1蛋白能夠清除異常的線粒體，Drp1基因表達水平會隨著年齡的增長而逐漸降低，是導致異常線粒體積累的原因。詳細內(nèi)容于2017年9月6日發(fā)表在《自然通訊》上。 人體有完善的防止基因突變的細胞積累的防御系統(tǒng)，所先基因突變時會啟動DNA修復系統(tǒng)，修不好的會啟動細胞凋亡系統(tǒng)，少數(shù)修不好又不會凋亡的漏網(wǎng)細胞，最終會由免疫系統(tǒng)清除掉。 蛋白氧化損傷的最初產(chǎn)物是羰基化，羰基化蛋白聚合物（aggregates）會在細胞中積聚。湖南師范大學的印大中教授據(jù)此提出廣義衰老學說，認為不可降解的羰基化生物大分子是衰老的源頭。 印大中教授認為，蛋白質(zhì)糖基羰基化交聯(lián)的積累是導致衰老的原因，這個理論也是錯誤的，因為在動物和細菌細胞中，細胞內(nèi)有一個異常蛋白質(zhì)分解功能，稱為一種細胞的“衛(wèi)生系統(tǒng)”。能迅速分解因基因突變、自發(fā)變性、或經(jīng)酶的化學修飾、自由基損害而產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)。例如，血紅蛋白是生物體最穩(wěn)定的蛋白質(zhì)之一，然而，異常的血紅蛋白半壽期只有10幾分鐘，比正常血紅蛋白降解快1000倍。-摘自生物化學.下冊.（美）杰弗里.佐貝主編，257頁。 在單細胞酵母中，酵母為了保持后代年輕，通過胞質(zhì)不均等分離，老酵母把羰基化蛋白保留在自身細胞中，而避免子代細胞存在毒性蛋白，從而延長壽命（Science,2003, 299:1751. Science, 2011, 332:1554）。在多細胞的線蟲中，2010年已經(jīng)有人報道了羰基化蛋白在生殖過程中會被清除（GoudeauJ, et al. Aging cell, 2010，9:991）；2017年11月30日出版的《自然》雜志報道：線蟲生殖細胞受精后，精子可通過激活溶酶體，降解羰基化蛋白。 脂褐素是老年斑的成份，曾經(jīng)認為脂褐素是非常穩(wěn)定的，無法降解的，有一個衰老學說叫脂褐素積累衰老學說，這個衰老學說也是錯誤的，因為，在1973年，Tappel發(fā)現(xiàn)，用含有維生素E的飼料喂養(yǎng)成年老鼠1年，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元脂褐素確定少見了，但死亡率未見減少（許士凱主編，抗衰老藥物學，第256頁），說明脂褐素這種曾被認為非常頑固的垃圾也是可以清除的，清除掉脂褐素也不能阻止衰老進程。 免疫系統(tǒng)已經(jīng)從小到大不停地清除衰老細胞，為何我們還是照樣衰老死亡？為何衰老細胞越清越多？唯一的答案就是衰老細胞的堆積不是導致個體衰老的原因，而是細胞本身內(nèi)在衰老的結(jié)果。這就是清除衰老細胞的方案還沒有發(fā)現(xiàn)能夠延長小鼠的最高壽命作用，因為清除掉衰老細胞，組織周圍細胞會分裂填補上去，細胞分裂結(jié)果是端粒縮短，最終還是衰老細胞越來越多，因此，不用說返老還童了，連最高壽命都無法延長。而清除衰老細胞產(chǎn)生的平均壽命延長是因為小鼠更健康取得的。就象用抗生素通過降低動物死亡率才能延長動物平均壽命是一樣。 1998年我發(fā)表的論文提出個體衰老是成體干細胞減少造成的，干細胞減少原因是端粒等重復DNA拷貝數(shù)減少造成的。 2007年，英國科學家Anastasia也在《自然》雜志撰文指出，個體衰老是成體干細胞數(shù)量減少造成的，干細胞減少的原因是DNA突變累積。英國科學家的理論肯定是錯誤的，因為來自Nature雜志2010年08月12日發(fā)表的文章：冷泉港實驗室Enikolopov說，給小鼠注射生長激素增會加間充質(zhì)干細胞的數(shù)目和導致造血干細胞數(shù)目雙倍增長。然而，Rudman對老年個體生長激素補充實驗發(fā)現(xiàn)，生長激素可使60-80歲老人肌肉增加皮膚變厚，年輕10-20歲，但跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，長期補充生長激素的老人，壽命不但沒有延長，反而衰老加速了。相反，Enikolopov給小鼠注射生長激素抑制蛋白，間充質(zhì)干細胞和造血干細胞數(shù)目下降。更致命的是，美國南伊利諾斯大學研究人員Andrzej Bartke在實驗室培育一只生長激素受體基因敲除老鼠，活了1819天，而一般小鼠極限壽命只有3年，延長了2/3壽命。這些至少都說明了增加組織中的干細胞數(shù)量不會延長壽命，減少組織中的干細胞數(shù)量也不會縮短壽命，或者說個體衰老與組織中的干細胞數(shù)量多少無關(guān)。但他的論文是發(fā)表在國際頂級雜志上，因此，現(xiàn)在就有很多干細胞抗衰老，干細胞美容。 但是，干細胞抗衰老美容目前還是騙錢的，因為還有幾個關(guān)鍵問題沒有解決。 關(guān)于克隆人提取成體干細胞的想法，我1998年發(fā)表的論文有提過，用的是幾百克的胚胎。主要是考慮到細胞成熟度，因為已發(fā)現(xiàn)，太幼稚的干細胞無法在成年動物體內(nèi)存活。 克隆人所用的是胚胎干細胞，其實，ips細胞和胚胎干細胞是同一種細胞，因此，用基因蛋白質(zhì)誘導制備ips細胞更方便。目前最好的提取成體干細胞方法就是用ips細胞培養(yǎng)分化成成體干細胞。但是，無論是克隆人胚胎干細胞還是ips細胞提取的成體干細胞，經(jīng)過各種操作，都會有一部分基因發(fā)生了突變，移植這種方法的成體干細胞都有可能被宿主排斥掉的可能，目前只有日本試用于眼睛疾病的治療實驗，因為眼睛是屬于免疫豁免器官，因此，目前來說，通過克隆人、胚胎干細胞、ips細胞提取成體干細胞方案還不具備可行性。這是因為，我們的免疫系統(tǒng)非常靈敏，細胞中的幾萬個基因出現(xiàn)一個堿基突變都能檢測出來，并把它鏟除掉。例如，人胰島素B鏈第30位氨基酸是蘇氨酸，而豬胰島素是丙氨酸。僅這一個氨基酸的差異，人長期使用豬胰島素就容易誘發(fā)抗體產(chǎn)生排斥。 還有，國內(nèi)大學有人做過把近交系的小鼠臍帶、胎盤和全胚胎提取的干細胞注入老年鼠，結(jié)果沒有觀察有逆衰老作用。原因我認為主要有二個：1.移植的干細胞無法歸巢，例如，骨髓移植只有造血干細胞能歸巢于骨髓，間充質(zhì)干細胞卻無法歸巢，例如，韓國學者在2002年美國血液學年會上報告12例大劑量移植間充質(zhì)干細胞，無一例植入受體骨髓。造血干細胞與間充質(zhì)干細胞有互相支持作用，只有年輕的造血干細胞和年輕的間充質(zhì)干細胞在一起才能發(fā)揮有效的造血功能；2.干細胞移植過程端粒會迅速縮短1kb左右，按照童坦君院士對中國人白細胞端粒檢測結(jié)果是每年縮短是35bp計算，相當衰老30年。一項刊登在國際雜志EBioMedicine上的研究報告中，來自北卡羅來納州立大學Lineberger綜合癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，干細胞移植會加速機體某些方面的衰老，他們發(fā)現(xiàn)，血液癌患者接受造血干細胞移植后，T細胞和骨髓干細胞提前老化了30年。因此，如果這個問題不能解決掉，那么，干細胞注定只能用于治病而不能用于返老還童。 1kb÷35bp=28.57年，理論計算與現(xiàn)實很接近。 要想讓個體返老還童，只有把干細胞與重置端粒等多拷貝重復DNA技術(shù)相結(jié)合，除此之外，目前沒有任何可行辦法。-原創(chuàng)：黃必錄，歡迎轉(zhuǎn)載 編輯于 2019-09-20 |
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