HIV疫苗及單克隆抗體研究現狀分析

艾滋病在過去的20年中一直是最嚴重的影響人類健康的問題之一，尤其在低收入國家中，根據聯合國艾滋病規劃署的數據，在2018年有大約77萬人死于艾滋病病毒（HIV）感染。我國的HIV 感染者也逐年增加且呈快速上升趨勢，每年估計新發感染者8萬左右，防治形勢十分嚴峻。雖然可以使用抗逆轉錄病毒療法（ART）將HIV感染轉變成一種終身的慢性疾病，但一旦停止服藥，幾乎所有的患者都會出現病毒血癥反彈的癥狀，因此研究者們將研究目標轉向了HIV疫苗的開發和單克隆抗體的被動免疫（passive immunization）方面。本文總結了目前HIV疫苗的臨床和臨床前研究及單克隆抗體在HIV治療領域的研究進展。

HIV疫苗相關資料

HIV包膜（Envelop，Env）三聚體通過與T細胞上的CD4受體結合，介導病毒進入細胞，是中和抗體的唯一靶點，盡管Env三聚體高度可變，但它仍有許多相對保守的區域，可以誘導產生廣譜中和抗體（bnAbs）。這些保守區包括：CD4結合位點（CD4 binding site），膜近外區（membrane-proximal external region， MPER）和糖蛋白41-糖蛋白120交界（gp41-gp120 interface）等。bnAbs常發現于慢性感染的個體中，證明了人體有能力誘導針對HIV的廣譜中和抗體，也為研究者們開發HIV疫苗提供了信心。

然而，通過Env疫苗誘導產生bnAbs仍然是一個巨大的挑戰，bnAbs只在少數感染HIV患者的血清中被發現，這種bnAbs是HIV-1感染過程中慢性病毒復制的結果，是B細胞在生發中心經歷廣泛親和力成熟的結果（圖1）。

圖1：誘導廣譜中和抗體（bnAbs）的策略

使用疫苗誘導bnAbs的過程卻大不一樣，因為HIV病毒的五個可變環（variable loops）會隨著時間或病毒的進化而改變，而疫苗誘導出的抗體無法適應病毒的進化，使得這些抗體成為了非中和抗體（nnAbs），也因此疫苗很難誘導出產生bnAbs的B細胞系。HIV疫苗開發中遇到的主要問題總結在表1中。

隨著結構生物學及相關生物技術等的不斷進步，研究者們對HIV Env三聚體的結構不斷解析，疫苗的開發也有了新的思路：開發一種穩定可溶的三聚Env模擬物作為疫苗抗原。然而，在動物體內的實驗結果卻表明，單獨的三聚Env模擬物也不能誘導bnAbs，即使是最接近天然構象的BG505 SOSIP.664，也沒能成功在動物模型中誘導出bnAbs。對于這種失敗的可能原因是相關抗體保守的抗原表位區域不太匹配HIV的Env基因相關的多變性的抗原表位，因此在疫苗設計中研究者們必須考慮除了穩定的三聚結構以外的因素，例如將三聚結構展示在病毒樣顆粒（VLP）上，使抗原在VLP表面復雜密集的重復進而誘導機體產生強烈的免疫反應。雖然迄今為止仍然沒有能夠誘導bnAbs的Env疫苗的出現，但在研制艾滋病毒疫苗的道路上最重要的里程碑是有效性試驗（efficacy trials）（圖2），目前正在進行的HIV疫苗臨床研究在表2中顯示。

圖2：HIV疫苗有效性試驗

表2：HIV疫苗臨床

抗體具有雙重功能，是一種具有獨特吸引力的藥物制劑。除了用可變結構域靶向特定的表位外，抗體通過其恒定結構域（與宿主Fc受體結合）利用宿主效應器的功能。這類受體存在于各種不同的宿主免疫細胞上，它們可以介導效應器功能，例如啟動吞噬作用或直接細胞毒性。抗體治療的雙重特點使得單克隆抗體在臨床上的認可和應用顯著增加。雖然免疫治療最初僅限于少量的抗體藥物，但到目前為止，臨床上已有70多種單克隆抗體用于治療多種疾病。

抗體可能能用于治療人類HIV-1感染的想法在1992年首次在臨床中進行試驗，并在1998年首次在病毒血癥患者中試驗了第一種單克隆抗體，然而卻幾乎沒有抗病毒作用，在接下來的幾年中使用第一代bnAbs的臨床試驗均因為沒有抗病毒作用而以失敗告終，使得HIV被動免疫治療陷入停滯狀態。直至第二代bnAbs（3BNC117、VRC01、10-1074等）臨床前研究的數據重新點燃了研究者們的希望。注射二代bnAbs的患者在注射后都出現了明顯的病毒血癥抑制的現象，且這些抗體通常是安全的，耐受性良好。在HIV治療領域已經進入臨床試驗或即將進行臨床試驗的bnAbs主要包括：VRC01、3BNC117、VRC07-523、N6、10-1074、PGT121、10E8、PGDM1400和CAP256等（表3）。

表3：臨床研究中的抗HIV廣譜中和抗體

bnAbs單獨給藥試驗得出的總體結論是，這些藥物類似于小分子藥物，無論采用何種給藥方式都會產生HIV的抗藥性，因此在后續的臨床試驗中常采用兩種bnAbs（通常為3BNC117和10-1074）聯合治療，也常用在經歷了ART治療中斷的患者中。在這類患者中大部分患者的病毒血癥維持了21周，甚至有些患者在研究觀察期結束后仍然持續抑制了數月，且沒有出現雙重耐藥性病毒的變異。

雖然迄今為止所有關于bnAbs的臨床試驗均僅停留在第一期，但是大量的臨床前試驗結果都證明bnAbs是一種有效預防HIV感染的手段，即使是一個相當較低濃度的bnAbs也可以阻斷HIV的感染。此外，bnAbs的半衰期普遍較長，也可以通過LS突變進一步延長四倍，也讓bnAbs成為預防性使用的有利候選。

維持治療比預防感染的門檻更高，因為單一bnAbs的使用會導致耐藥株的產生，因此維持治療需要bnAbs靶向Env上不重疊位點，小規模臨床試驗的結果表明，使用bnAbs的聯合治療可以維持已經接受ART的患者的病毒血癥抑制，或者感染了抗體敏感毒株的患者。另外，如果一旦抗攜帶LS突變的抗體研究成功使其半衰期延長三至四倍，則每兩年或一年靜脈注射注射一次抗體即可。

雖然目前醫學上可以通過雞尾酒療法減少單一用藥可能產生的耐藥性問題，把HIV感染變成一種終身的慢性疾病，延長患者生命，提高生活質量，但是長期服藥不僅會損害患者的肝、腎等器官，更重要的是需要隨時監控，經常調整藥物組合以防止耐藥株的產生，因此，我們需要找到一種替代ART的治療方式。我們希望在未來的幾年中，目前的幾個正在進行的臨床試驗可以給我們帶來令人期待的結果，改變目前的HIV治療現狀。不管是疫苗的開發，還是單克隆抗體的被動免疫或是其他的治療方式一旦取得重大突破性進展，都將成為替代目前治療手段的有效候選方案。

參考文獻：

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