【原】2019年中華醫學會肝病學分會：肝硬化診治指南

1 前言

肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內外血管增殖為特征的病理階段，代償期無明顯臨床癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能嚴重損傷為特征，患者常因并發腹水、消化道出血、膿毒癥 、肝性腦病、肝腎綜合征和癌變等導致多臟器功能衰竭而死亡。

美國肝病學會(AASLD) 、世界胃腸病學組織 (WGO)、  歐洲肝病學會（EASL）、國際腹水俱樂部（ICA）等先后制定了多部指南和共識，對肝硬化及其并發癥的診治提出了指導意見，并隨著研究進展及臨床經驗的積累不斷更新。

為促進肝硬化臨床診療中的規范化，中華醫學會肝病學分會和消化病學分會等相繼制定了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》、《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》、《肝硬化肝性腦病診療指南》等，對失代償期肝硬化合并腹水、消化道出血、繼發嚴重感染、肝性腦病、肝腎綜合征等給出了推薦意見。此次制定的肝硬化指南不包括既往系列肝硬化并發癥指南中已有的內容，但對各并發癥指南中未提及的和其制定后新的進展作了補充。

近年，隨著基礎與臨床研究的進展，對肝硬化臨床診治等方面有了進一步的認識。中華醫學會肝病學分會組織專家編寫本指南，旨在針對肝硬化的臨床診斷和治療提供指導。在指南制訂中盡可能的按照循證醫學依據以及AGREE II的標準，成立了指導組、秘書組（寫作組）、專家組（包括通信專家）等，包含肝病、消化、感染、外科、介入、腫瘤、中醫、藥理、護理和臨床研究方法學等領域的專家。本指南編制的主要目的是幫助二級以上醫院從事肝病、消化或感染等專業的臨床醫生在臨床診治決策中做參考。但指南不是強制性標準，不可能包括或解決肝硬化診治中的所有問題。因此，臨床醫生在面對某一患者時，應遵循本指南的原則，充分了解病情，認真考慮患者的觀點和意愿，并結合當地的醫療資源和實踐經驗制定全面合理的個體化診療方案。

指南中提及的證據和推薦意見基本按照 GRADE系統（推薦分級的評估，制定與評價）進行分級（表1）。

本指南主要針對肝硬化的病因、診斷和治療等，包括失代償期肝硬化并發癥（腹水、消化道出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征等）的處理，有些內容可參照中華醫學會肝病學分會制定的相關指南。

2  病因及病理生理

2.1  病因

引起肝硬化的常見病因有：HBV和HCV感染；酒精性肝病；非酒精性脂肪性肝病；自身免疫性肝病，包括原發性膽汁性肝硬化(原發性膽汁性膽管炎)（primary biliary cholangitis，PBC）、自身免疫性肝炎和原發性硬化性膽管炎等；遺傳、代謝性疾病，主要包括肝豆狀核變性、血色病、肝淀粉樣變、遺傳性高膽紅素血癥、a1-抗胰蛋白酶缺乏癥、肝性卟啉病等；藥物或化學毒物等；寄生蟲感染，主要有血吸蟲病、華支睪吸蟲病等；循環障礙所致，常見的有布-加綜合征和右心功能衰竭；不能明確病因的肝硬化（表2）。

大多數肝硬化只有一個病因，也有多個病因同時作用，如HBV、HCV重疊感染；乙型肝炎或丙型肝炎患者長期大量飲酒等。此外，在主要病因的基礎上，一些協同因素可以促進肝硬化的發展，如肥胖、胰島素抵抗、某些藥物等。

2.2  病理生理  

肝硬化的形成是一種損傷后的修復反應，發生在慢性肝損傷的患者中。在這一過程中，肝星狀細胞活化是中心環節，還包括了正常肝細胞外基質的降解，纖維瘢痕組織的聚集、血管扭曲變形以及細胞因子的釋放等。代償期肝硬化無明顯病理生理特征，失代償期主要出現門靜脈高壓和肝功能減退兩大類病理生理變化。

2.2.1  肝纖維化和代償期肝硬化

肝細胞受到損傷后，損傷區域被細胞外基質或纖維瘢痕組織包裹，如這一損傷修復過程持續反復發生，則纖維瘢痕組織越來越多，逐漸形成肝纖維化和肝硬化。肝臟受到炎癥或其他損傷時，鄰近的肝細胞、Kupffer細胞、竇內皮細胞和血小板等通過旁分泌作用分泌多種細胞因子，如腫瘤壞死因子α、轉化生長因子β、胰島素生長因子等，激活肝星狀細胞并可轉化為增殖型肌成纖維細胞樣細胞。激活的肝星狀細胞一方面通過增生和分泌細胞外基質參與肝纖維化的形成和肝內結構的重建，另一方面通過細胞收縮使肝竇內壓升高。

此外，肝細胞受損時，細胞外基質（主要是Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅺ型膠原）含量明顯增加且在基底膜和內膜下沉積。同時受組織基質金屬蛋白酶抑制劑的負調控抑制基質降解。增多的細胞外基質不能降解是肝纖維化、肝硬化形成和發展的主要因素，因此促進基質降解也是抗纖維化治療的重要方向。當肝細胞反復壞死修復并持續存在時，Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白明顯增多并沉著于小葉各處。隨著竇狀隙內膠原蛋白的不斷沉積，內皮細胞窗孔明顯減少，導致血液與肝細胞間物質交換障礙。初期增生的纖維組織雖形成小的條索但尚未互相連接形成間隔即為肝纖維化。如繼續進展，小葉中央區和門管區等處的纖維間隔將互相連接，使肝小葉結構和血液循環改建而形成肝硬化。  

2.2.2  失代償期肝硬化

失代償期肝硬化主要表現為門靜脈高壓和肝功能減退兩大病理生理變化。

2.2.2.1  門靜脈高壓

肝硬化時，由于肝纖維化和假小葉的形成，壓迫肝內小靜脈及肝竇，使血管扭曲、閉塞，肝內血液循環障礙，門靜脈回流受阻，是門靜脈壓升高最主要的原因。同時，門靜脈血中去甲腎上腺素、5-羥色胺、血管緊張素等活性物質增加，作用于門靜脈肝內小分支和小葉后小靜脈壁，使其呈持續性收縮狀態。

2.2.2.2  肝功能減退

由于肝臟慢性炎癥導致肝細胞壞死，而新生的肝細胞又不能完全行使正常功能，故導致肝功能減退，如白蛋白和凝血因子的合成、膽色素的代謝、有害物質的生物轉化、雌激素的滅活等受到影響而引起各種臨床表現。

2.2.3  肝硬化常見并發癥的病理生理

2.2.3.1  腹水

肝硬化失代償期腹水是腹腔內液體的產生與吸收失去動態平衡的結果。肝硬化腹水的形成常是幾個因素聯合作用的結果，門靜脈高壓是腹水形成的主要原因及始動因素。腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (RAAS)失衡及低蛋白血癥在腹水的形成中發揮重要作用。肝硬化導致門靜脈血回流受阻，門靜脈系統血管內壓增高，毛細血管靜脈端靜水壓增高，水份漏入腹腔。門靜脈高壓引起脾臟和全身循環改變致使血管緊張素等系統激活，血管活性物質分泌增多或（和）活性增強使內臟血管廣泛擴張，靜脈流入量增加，同時引起小腸毛細血管壓力增大和淋巴流量增加，產生鈉水潴留。

2.2.3.2  食管等靜脈曲張

食管等靜脈曲張及破裂出血的主要原因是門靜脈高壓。門靜脈高壓導致門－體側支循環形成，由于內臟小血管舒張，門靜脈血流阻力增高，門體分流并不能有效減壓，門靜脈血流阻力仍高于正常肝臟。因而，門靜脈壓力的增加，一方面是因為門靜脈阻力（肝內及側支循環）增加，另一方面為血容量相對增加所致。

2.2.3.3  肝性腦病

肝性腦病的發病機制至今尚未完全闡明，有多種學說從不同角度做出闡述，包括氨中毒學說、炎癥反應損傷、氨基酸失衡學說及假性神經遞質學說等。其中以氨中毒學說為核心，炎性介質及多種毒性物質共同作用導致腦功能紊亂。

2.2.3.4  肝腎綜合征

失代償期肝硬化合并腹水患者，由于門靜脈壓力升高，內臟血管擴張導致循環功能障礙（即內臟血管舒張和心輸出量減少）引起的腎血流灌注不足是肝腎綜合征發生的主要原因，近年認為循環中炎癥介質水平增加也起重要作用。

2.2.4  肝硬化持續進展的因素

炎癥、飲酒、肥胖及代謝綜合征是肝硬化繼續進展的常見因素。肥胖肝硬化患者原發性肝癌的風險也顯著增加，體質量指數（BMI）增加是肝硬化失代償的預測因素。肌肉減少性肥胖導致身體損傷和殘疾的風險顯著高于單獨由兩種疾病引起的風險，HBV感染與乙醇（酒精）對肝損傷起協同作用，均可加速肝病的進展。

3  肝功能及門靜脈高壓評估

3.1  肝功能及代償能力評估

反映肝臟合成功能的指標：血清白蛋白、前白蛋白、凝血因子（維生素K依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）、膽固醇及膽堿酯酶等。白蛋白由肝細胞合成，肝臟功能受損時，血清白蛋白水平明顯降低。白蛋白循環半衰期為3周，一旦白蛋白減少，表明肝病持續時間超過3周。凝血因子是反映肝臟合成功能受損的早期指標，凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）、凝血酶原國際標準化比率（PT-INR）和部分凝血酶原時間測定等是常用的反映凝血因子異常的指標，嚴重肝病持續時間24 h內PT即可出現延長。因此，白蛋白正常時，凝血因子指標可能降低。

3.2  肝功能分級評估  

3.2.1  Child-Pugh評分

該評分系統是基于酒精性肝硬化患者的臨床數據，包括肝性腦病、腹水、白蛋白、膽紅素及PT 5個指標建立的肝硬化嚴重程度評估方法（附件1）。根據患者分值可將肝功能分為A、B、C 3個等級，Child-Pugh A、B、C級患者 1年內發生肝病相關病死率分別為＜5%、20%、55%。Child-Pugh評分可作為肝硬化患者預后評估較可靠的指標。該評分的不足：Child-Pugh評分中使用了腹水量、肝性腦病分級較主觀指標，可能會因評價者掌握的標準變化差異較大，且Child-Pugh分級存在不精確性，不同病因或同一分級的肝硬化患者，其臨床病情可能有較大差異。

3.2.2  終末期肝病模型（MELD）及MELD-Na評分

MELD評分系統包括血清膽紅素、肌酐(Scr)、INR及肝臟病因或血清鈉5個指標（附件2）。MELD評分結合了腎功能，考慮到了肝腎綜合征-急性腎損傷——與終末期肝硬化患者預后密切相關的嚴重并發癥，能對肝硬化的嚴重程度做出較為準確的細分，可較準確地判定終末期肝病患者的預后。但是，由于血清Scr測定受非肝病因素的影響，可能導致MELD評分對肝臟疾病嚴重程度的誤判。臨床研究表明，低鈉血癥是肝硬化患者預后不良的獨立危險因素，因此有專家認為MELD-Na預測終末期肝硬化的預后優于MELD。此后不斷有研究對MELD進行改進，并嘗試應用于預測肝硬化患者手術的預后。

3.2.3  吲哚氰綠（ICG）排泄試驗

ICG排泄試驗具有無創、安全、準確、靈敏、定量、可動態監測等優點。ICG消失率和ICG15min滯留率是臨床常用的兩個指標，且與Child-Pugh評分一致，可用于評價肝硬化患者肝臟儲備功能，特別是應用于肝硬化患者術前手術風險的評估，不同病因肝硬化的病情評估可采用特定的模型。

3.3  影像學評估

3.3.1  腹部B超   是診斷肝硬化的簡便方法。門靜脈高壓癥表現為脾腫大、門靜脈擴張和門腔側支開放及腹水等。超聲多普勒檢查可發現門靜脈血流速率降低和門靜脈血流反向等改變。超聲檢查與操作者經驗關系較大，易受操作者主觀判斷影響。

3.3.2  肝臟硬度測定（LSM）或瞬時彈性成像（TE）    是無創診斷肝纖維化及早期肝硬化最簡便的方法。Fibroscan(FS)、Fibrotouch(FT)是臨床常用肝臟LSM測定工具，病因不同的肝纖維化、肝硬化，其LSM的臨界值（cut off值）也不同。可參考我國瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家共識(2018年更新版)（表3）。

3.3.3  CT    可以用于肝纖維化及肝硬化的評估，但對肝纖維化診斷敏感性低，對肝硬化診斷有較高的敏感性與特異性。三維血管重建清楚顯示門靜脈系統血管及血栓情況，并可計算肝臟、脾臟體積。

3.3.4  MRI及磁共振彈性成像（MRE）     可用于肝纖維化及肝硬化的評估。肝硬化MRI影像學特征與CT檢查所見相似。MRE是近年來發展的一種無創肝纖維化分期診斷方法，可用于腹水和肥胖患者或代謝綜合征患者，可檢測全部肝臟。但是，MRE成本較高，且對早期肝硬化、肝纖維化分期診斷的價值仍需要臨床研究，目前尚不適作為我國慢性肝病患者肝纖維化常規監測的手段。

3.4  肝組織學評估

肝組織活檢是診斷與評價不同病因致早期肝硬化及肝硬化炎癥活動程度的“金標準”。肝穿組織長度應≥1.6 cm，寬度1.2~1.8 mm，至少含有8~10個完整的匯管區，方能反映肝臟全貌。肝硬化在組織學上定義為纖維間隔分隔包繞肝小葉致小葉結構紊亂，肝細胞結節性再生，假小葉結構形成。致肝硬化病因清除或抑制，炎癥病變消退，部分肝硬化在組織學上可呈現一定程度的逆轉。

組織學上肝硬化評價可分為活動期和靜止期，建議采用 Laennec 肝硬化評分系統。依據纖維間隔的寬窄、硬化結節的大小，肝硬化病理診斷可進一步分為Laennec 4A、4B、4C亞期（附件3）。

門靜脈高壓是臨床上肝硬化進展的早期征象，纖維間隔的寬度及結節的大小是門靜脈高壓的獨立預測因素。組織學上對肝硬化的診斷應包含病因學診斷及肝硬化病變程度評價。

肝硬化患者肝穿組織易碎，不完整，有時肝組織學檢查不能準確反映肝硬化病變全貌，肝活檢為有創操作，存在一定風險，患者接受度相對較低，臨床上應嚴格掌握適應證。

3.5  門靜脈高壓癥的評估

臨床上，除了腹部B超、LSM、CT、MRI及MRE可用于評估有無門靜脈高壓癥外，以下檢查是評估門靜脈高壓癥嚴重程度的可靠方法。

3.5.1  內鏡檢查

胃、腸鏡仍然是篩查消化道靜脈曲張及評估出血風險的“金標準”，可參考《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》。90%肝硬化患者靜脈曲張發生在食管和（或）胃底，胃鏡檢查可直接觀察食管及胃底有無靜脈曲張，了解其曲張程度和范圍，并可確定有無門靜脈高壓性胃病。10%左右肝硬化患者靜脈曲張發生在十二指腸、小腸及大腸等少見部位，稱為“異位靜脈曲張”。

3.5.2  肝靜脈壓力梯度（HVPG）測定

HVPG在肝硬化分期、并發癥發生和治療目標評估中具有較重要價值。HVPG正常參考值為3～5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。HVPG 6～10 mm Hg為輕度門靜脈高壓癥，可無食管胃靜脈曲張或輕度的食管胃靜脈曲張；HVPG ＞10 mm Hg時，為顯著門靜脈高壓，可有明顯的食管胃靜脈曲張；HVPG 12～16 mm Hg時，出現腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血的風險增加，1年病死率為10%～30%；HVPG＞16 mm Hg，病死率增加；HVPG＞22 mm Hg，可出現難控制或反復發生的失代償期肝硬化并發癥，如頑固性腹水、難控制食管胃靜脈曲張破裂出血、肝功能嚴重障礙，無肝移植1年病死率為60%～100%。

HVPG為有創檢測，對設備及操作者的技術水平有一定要求，且成本較高，在臨床難以常規應用。目前，應用無創指標（包括血清生物標志物、LSM、CT及MRI）和人工智能大數據評估HVPG的研究成為熱點。

3.6  營養風險篩查與營養不良評估

營養不良是肝硬化的常見并發癥，也是肝硬化患者預后不良的獨立預測因素，與肝衰竭、感染、肝性腦病、腹水的發生有關。因此，對于肝硬化患者，臨床醫生需重視營養風險篩查與營養不良評估。營養風險篩查工具(NRS 2002)包括營養狀態評分、疾病嚴重程度評分及年齡評分3部分，總分≥3分認為有營養風險，建議進行營養支持以改善臨床結局。

營養不良的評估主要包含以下內容：人體成分評定、能量代謝檢測、綜合評分工具及膳食攝入評定等。人體成分評定包括BMI，測量上臂圍、三頭肌皮褶厚度和上臂肌圍，測量患者白蛋白、前白蛋白、視黃醇結合蛋白等。還可通過CT或核磁評定肌量，常采用手握測力法評估肌肉力量，這是全身蛋白質儲備的良好指標；肌肉質量評估的方法有上臂肌圍和三頭肌皮褶厚度、握力檢測及脆弱性測量等。主觀全面評定（SGA）是臨床營養評定中廣泛應用的評分工具，但因主觀指標較多，存在可能低估肝硬化患者營養不良的缺點。英國皇家自由醫院改良了SGA，形成了Royal Free Hospital-Global Assessment（RFH-GA） ，可用于終末期肝病預后判斷及肝移植分配參考條件。24 h膳食回顧法和飲食稱重法是較為常用的膳食攝入評定方法。詳見我國2019年終末期肝病臨床營養指南。

4  診斷 

肝硬化的診斷需綜合考慮病因、病史、臨床表現、并發癥、治療過程、檢驗、影像學及組織學等檢查。臨床可分為代償期、失代償期、再代償期及肝硬化逆轉。

4.1  代償期肝硬化的診斷依據（下列四條之一）

（1）組織學符合肝硬化診斷；

（2）內鏡顯示食管胃靜脈曲張或消化道異位靜脈曲張，除外非肝硬化性門靜脈高壓；

（3）B超、LSM或CT等影像學檢查提示肝硬化或門靜脈高壓特征：如脾大、門靜脈≥1.3 cm，LSM測定符合不同病因的肝硬化診斷界值；

（4）無組織學、內鏡或影像學檢查者，以下檢查指標異常提示存在肝硬化（需符合4條中2條）：1）PLT＜100×109/L，且無其他原因可以解釋;2）血清白蛋白＜35 g/L，排除營養不良或腎臟疾病等其他原因；3） INR＞1.3或PT延長（停用溶栓或抗凝藥7 d以上）；4） AST/PLT比率指數（APRI）：成人APRI評分＞2。需注意降酶藥物等因素對APRI的影響。

4.2  失代償期肝硬化的診斷依據

在肝硬化基礎上，出現門靜脈高壓并發癥和（或）肝功能減退。（1）具備肝硬化的診斷依據；（2）出現門靜脈高壓相關并發癥：如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征等。

4.3  肝硬化再代償和(或)逆轉

臨床研究證明，失代償期HBV、HCV相關肝硬化患者，經過有效抗病毒治療可顯著改善肝臟功能，包括改善肝臟代償功能，減少門靜脈高壓相關并發癥，最終避免肝移植，類似“代償期肝硬化”。HBV相關肝硬化患者在抗病毒治療期間的肝功能再代償比HCV相關肝硬化的患者更常見。目前，對失代償肝硬化再代償（re-compensation）的定義仍不明確，也存在爭論。總之，肝硬化患者出現失代償后，由于病因有效控制、并發癥有效治療或預防等，可在較長時間內（至少1年）不再出現肝硬化失代償事件（腹水、消化道出血、肝性腦病等），但仍可存在代償期肝硬化的臨床與實驗室檢查特點，被認為“再代償”。

眾多臨床數據提供了肝硬化可逆轉的證據，乙型肝炎肝硬化無論是代償期和失代償期，經過有效的抗病毒治療，有相當一部分患者能夠肝硬化逆轉，可顯著改善食管靜脈曲張，甚至門靜脈高壓逆轉。纖維化肝硬化逆轉的標準：（1）Ishak評分纖維化分期降低≥1期，或（2）通過治療后P-I-R分類下降。

4.4  臨床分期特點

肝硬化起病常隱匿，早期可無特異性癥狀、體征。根據是否出現腹水、食管靜脈曲張出血、肝性腦病等并發癥，國外指南也有將肝硬化分為5期，代償期（1、2期）和失代償期（3、4、5期），其年病死率分別為1.5%、2%、10%、21%和87%，臨床特征見表4。

代償期肝硬化，特別是1a期肝硬化單純依靠臨床、實驗室檢測有時很難診斷，往往需要肝組織活檢才能確診。在缺乏病理結果的情況下，代償期肝硬化的臨床診斷需通過肝臟功能（白蛋白、PTA）、血常規（血小板、白細胞）、LSM檢測、影像學、內鏡檢查綜合判斷，需重視代償期肝硬化及門靜脈高壓的早期診斷與預防。

失代償期肝硬化多伴有腹水、消化道出血、肝性腦病等并發癥，影像學檢查可有典型門靜脈高壓及肝硬化證據，結合病史及實驗室結果，臨床容易診斷。一般而言，代償期肝硬化屬于Child-Pugh A級，失代償期肝硬化則屬Child-Pugh B~C級。

5  肝硬化相關并發癥

5.1  漿膜腔積液

肝硬化漿膜腔積液包括腹水、胸水及心包積液。肝硬化腹水診斷參考2017年《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》。本文主要討論《指南》未涉及的乳糜性、血性腹水及胸水。

肝硬化性乳糜性腹水：外觀呈乳白色，腹水的甘油三酯水平超過200 mg/dl（11.11 mmol/L）支持診斷，＜50 mg/dl 則可排除診斷。肝硬化患者乳糜性腹水可出現在肝硬化各期，診斷時應排除惡性腫瘤、腹部手術、硬化治療相關的胸導管損傷、感染（特別是肺結核、絲蟲病）和先天異常等因素引起腹腔或胸腔淋巴管阻塞或破壞。肝硬化乳糜性腹水的發生率為0.5%~1%，亦有研究顯示為11%，造成這一差異的原因可能是臨床上存在漏診現象。

血性腹水：定義為腹水紅細胞計數＞50 000/mm3。肝硬化患者出現血性腹水，首先應排除腫瘤，其他原因如合并嚴重感染（包括結核性腹膜炎）、凝血功能障礙、腹膜靜脈曲張破裂時亦可有血性腹水，外觀從洗肉水樣到靜脈血樣。

胸水：需排除結核等其他原因。肝硬化患者合并胸腔積液多見于右側，因吸氣引起胸腔負壓，腹水通過膈肌缺損進入胸腔。嚴重者可有雙側胸腔積液，少數患者單獨合并左側胸腔積液，胸部超聲或X線可確診。胸水若合并自發性細菌感染，預后不佳，中位生存期為8~12個月。臨床上常用的預后評分（Child-Pugh和MELD）似乎低估了胸水合并感染的不良后果。

5.2  肝硬化消化道出血等并發癥

食管胃靜脈曲張破裂是引起肝硬化消化道出血的最常見原因，其診斷和分度詳見2016年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》。本文主要討論肝硬化門靜脈高壓相關的其他消化道疾病，包括門脈高壓性胃病（PHG）、門脈高壓性腸病(PHE)、門脈高壓性膽管病(PHB)、內痔等。

PHG是由于門靜脈及其屬支血管壓力過高造成的，根據1992年米蘭會議的定義：胃鏡下可見胃黏膜內和黏膜下血管擴張，呈現“蛇皮樣改變”、“馬賽克征”等。PHG是肝硬化消化道出血的第二大病因，僅次于食管胃靜脈曲張破裂出血，多項研究顯示PHG也是預測胃靜脈曲張首次出血的高危因素。64％的胃竇毛細血管擴張癥（GAVE）患者為肝硬化患者，GAVE患者中的平均BMI也較高，糖尿病和非酒精性脂肪性肝硬化在GAVE患者中更常見。 

PHE是門靜脈高壓以腸道血管擴張為特征的一種病變, 分為門靜脈高壓性結腸病、門靜脈高壓性小腸病（包括十二指腸病、空腸病、回腸病）等。多數患者無明顯癥狀，部分患者表現為消化道出血、腹脹、腹痛，多數為下消化道出血，多為黑便、便潛血陽性，個別患者可有消化道大出血。目前國際上分級標準尚不統一。內痔是肝硬化常見表現之一，常被忽略。內痔及PHE是肝硬化患者下消化道出血的重要病因。

PHB指與肝硬化門靜脈高壓相關的膽管樹存在異常（包括十二指腸膽囊管和膽囊），臨床表現為膽石癥、膽管壁不規則或增厚、膽管狹窄、膽管/膽囊壁靜脈曲張、慢性膽囊炎及膽管缺失等。多數患者無明顯不適，少數患者可有發熱、上腹疼痛、黃疸、皮膚瘙癢等癥狀。MRCP為首選的檢查方法，ERCP可協助診斷和治療。

5.3  自發性細菌性腹膜炎（SBP）或相關感染

SBP是在肝硬化基礎上發生的腹腔感染，在沒有明確腹腔內病變來源(如腸穿孔、腸膿腫)的情況下發生的腹膜炎，病原微生物侵入腹腔，是肝硬化等終末期肝病患者常見并發癥（40%～70%）。其臨床診斷及鑒別診斷詳見《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》。

除了SBP以外，肝硬化患者常見的感染有泌尿系、膽系、胃腸道、呼吸道、皮膚軟組織感染及膿毒癥等。臨床表現多種多樣，癥狀常不典型，甚至起病隱匿，容易漏診。其中合并繼發性腹膜炎、心內膜炎、肺炎和膿毒癥的患者預后較差。感染被認為是肝硬化肝衰竭的常見促發因素。肝硬化患者肝臟微循環障礙、肝臟局部及全身炎癥反應、免疫紊亂、腸道微生態失衡，這些均為感染的危險因素。反之，感染也是促使肝硬化患者發生并發癥、死亡的高危因素。

5.4  肝性腦病或相關神經系統損傷

肝性腦病是由急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門-體分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎、輕重程度不同的神經精神異常綜合征。肝性腦病的診斷及分級詳見2018年《肝硬化肝性腦病診療指南》。肝硬化患者應篩查輕微肝性腦病（MHE）。

臨床上肝性腦病應與肝性脊髓病（HM）、獲得性肝腦變性等疾病鑒別。

肝性脊髓病多見于各種病因（病毒性、自身免疫性、酒精性、藥物性、非酒精性脂肪性肝病、遺傳代謝等）導致的肝硬化、肝癌、肝衰竭。在排除其他神經系統疾病基礎上如伴有以下情況可考慮肝性脊髓病：慢性肝病基礎上出現進行性雙下肢無力、剪刀步態或不能行走; 神經系統檢查發現痙攣性截癱, 無明顯肌萎縮及淺感覺障礙, 肌張力增高, 足底伸肌反射增強。腰椎穿刺檢查腦脊液, 除外脊髓炎癥性病變；磁刺激運動誘發電位檢查可發現早期肝性脊髓病導致的中樞運動傳導時間異常;曾有TIPS或門體分流手術史；腹部B超、CT、MRI發現側支循環形成均有助于診斷。

獲得性肝腦變性是慢性肝病引起的一類少見且大部分為不可逆神經功能損害的臨床綜合征，在肝硬化患者中的發病率為0.8%~2%。起病一般隱匿，多以精神異常、認知能力下降、帕金森病樣癥候群為主要表現，可有共濟失調、意向性震顫、舞蹈癥等運動障礙以及精神行為異常和智能障礙等神經心理學改變，功能性磁共振成像可鑒別。

5.5  腎功能損傷

肝硬化患者腎功能損傷包括急性腎損傷 （AKI）、肝腎綜合征-急性腎損傷（HRS-AKI）、肝腎綜合征-非急性腎損傷（HRS- NAKI）、慢性腎病（CKD）。

最新的肝硬化腎功能損傷分類去除了單純的1型、2型HRS，同時也取消了2周內Scr＞2.5 mg/dl作為診斷HRS的“鐵證”。研究表明，采用傳統HRS標準診斷時，HRS-AKI患者可能發生腎小管損傷。HRS-AKI可發生在患有潛在CKD的患者。

AKI是失代償期肝硬化患者嚴重的并發癥之一。住院肝硬化患者AKI發生率可高達20%~80%，且更易進展為腎衰竭，病死率高。根據2015年國際腹水俱樂部（ICA)修訂AKI 診斷標準：入院 48 h內Scr 較基線升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），或7 d內Scr升高較已有或推斷的基線值≥50%（3個月內任何一次Scr值均可作為基線）。

1期：Scr升高絕對值≥ 26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），或Scr升高至基線值的1.5~2.0倍。

2期：Scr 升高至基線值的2.0~3.0倍。

3期：Scr升高至基線值的3倍以上，或 Scr ≥ 353.6 μmol/L基礎上急劇升高≥ 26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），或開始腎臟替代治療。

HRS-AKI的診斷標準：(1)有肝硬化、腹水；（2）符合ICA對AKI的診斷標準；（3）停用利尿劑并按1 g/kg體質量補充白蛋白擴充血容量治療48 h無應答；（4）無休克；（5）目前或近期沒有使用腎毒性藥物；(6)沒有腎臟結構性損傷跡象:1)無蛋白尿（＜500 mg/d）;2)無微量血尿（每高倍視野＜50個紅細胞）;3)腎臟超聲檢查正常。

HRS一直被認為是“終末期肝病患者發生的功能性腎衰竭”。隨著臨床研究深入，腎臟無器質性損傷未得到腎臟活檢證實。無顯著蛋白尿和（或）血尿，也不能排除沒有腎臟病變，特別是腎小管和腎間質病變。尿α1/β2-微球蛋白、尿鈉/鉀等，可早期鑒別有無器質性腎損傷。以往的1型HRS相當于HRS-AKI，2型HRS包括了HRS-NAKI和AKD。

HRS-NAKI（包括AKD和CKD）是指除了HRS-AKI以外，肝硬化伴或不伴腹水；估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml·min-1·1.73 m-2，沒有其他器質性病變；或3個月內Scr的最后可用值作為基線值，Scr ＜50％的百分比增加；可有膽汁性腎病，消化道出血、過度使用利尿藥物或大量放腹水等引起血容量不足；急性腎小管損傷、壞死及急性間質性腎炎。與HRS-AKI相比，HRS-NAKI患者的器官功能衰竭評分更高，白蛋白和血管活性藥物的療效不如HRS-AKI。二者可能存在重疊現象。

肝硬化CKD定義為無論腎臟有無器質性損傷（蛋白尿/血尿/超聲提示腎臟異常），eGFR＜60 ml·min-1·1.73 m-2持續3個月即可診斷。慢性肝病合并CKD的發生高于正常人群，且同時合并營養不良、感染等并發癥的幾率增加。IAC認為，HRS-NAKI診斷條件既符合CKD或AKD的標準，又符合AKI標準，即48 h內Scr較基線升高≥50％或絕對值升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）。嚴重或反復發作的AKI患者發生CKD的風險較高。患有非酒精性脂肪肝、慢性乙型肝炎、丙型肝炎或其他腎小球腎炎或間質性腎病的患者，更易發生AKI或CKD。

5.6  肝硬化心肌病（CCM）

CCM是指肝硬化引起的一種慢性心臟功能障礙，特點是在沒有其他已知心臟疾病的情況下，主要表現為心肌收縮功能、舒張功能受損。可能與全身炎癥反應、門靜脈高壓等有關。CCM在肝硬化患者中的實際患病率尚不清楚，報道約50%的肝硬化患者存在CCM。臨床表現較隱匿，早期多無明顯癥狀，晚期可發生心功能衰竭，主要表現為胸悶、憋喘、外周水腫等癥狀。CCM進展較緩慢，需定期進行心電圖、超聲心動、心臟核磁等檢查，以早期診斷和預防，特別是超聲心動和心電圖檢查尤為重要。舒張功能障礙是CCM的典型特征，且無論是否行肝移植手術，CCM都可能會影響肝硬化患者的預后。

CCM的診斷標準：（1）收縮功能障礙，可采用超聲心動圖進行評估。應采用藥物或運動進行動態應激試驗。如果生理/藥理應激后心輸出量為增加（無β-阻斷劑影響下），提示收縮功能障礙。（2）舒張功能異常，舒張早期與晚期心室充盈速度最大值之比（E/A）＜1.0，減緩時間＞200 ms，等容舒張期＞80 ms。（3）支持標準，電生理學異常、心肌變時性改變、QT間期延長、電機械收縮不同步、左心房擴大、心肌肥大、B型鈉尿肽和B型鈉尿肽前體升高、肌鈣蛋白升高。

目前心臟功能的評價指標存在一定的局限性。40%~60%的肝硬化患者存在電生理學異常，主要表現為QT間期延長和心房纖顫。QT間期延長在肝硬化患者中的發生率較高，QT間期延長與酒精性肝硬化和嚴重的肝功能障礙存在顯著的正相關。肝硬化患者使用可延長QT 間期的藥物時需謹慎。伴有心房顫動的患者肝移植術后死亡風險顯著增加。

關于肝心綜合征是否存在目前國內外學者意見不統一。早在1950年，國外就有肝心綜合征的報道，認為在酒肝中易發病且嚴重，但近幾十年發表的這類研究較少。國內雖偶有相關報道，但缺少深入研究。

5.7  肝肺綜合征（HPS） 

HPS是肺內血管擴張引起的氧合異常及一系列病理生理變化和臨床表現，其病因主要為晚期肝病、門靜脈高壓或先天性門-體靜脈分流。典型癥狀包括勞力性呼吸困難或靜息時呼吸困難。25%的HPS患者可出現斜臥呼吸（由仰臥位換成直立位后呼吸困難加重）和直立低氧血癥（當患者從仰臥位換成直立位時，PaO2下降多于5%或超過4 mm Hg）。重度HPS患者行肝移植術后，死亡風險及病死率可顯著降低。

HPS診斷標準：（1）肝臟疾病（通常是肝硬化合并門靜脈高壓）；（2）CE-TTE陽性（從外周手臂靜脈注射10 ml生理鹽水，在對右心進行微泡造影，≥3個心跳周期后左心可見微泡顯影）；（3）動脈血氣結果異常：肺泡動脈血氧梯度≥15 mm Hg（年齡＞64歲，＞20 mm Hg）。具體可參考2016年《國際肝移植學會實踐指南：肝肺綜合征與門脈性肺動脈高壓的診斷與管理》。

門靜脈性肺動脈高壓是指在門靜脈高壓的基礎上出現以肺動脈高壓為特點的疾病。診斷標準：（1） 臨床診斷（食管胃靜脈曲張、脾大、腹水）或門靜脈壓力測定符合“門靜脈高壓”；（2）平均肺動脈壓＞25 mm Hg；（3）肺血管阻力＞240 dynes·s-1·cm-5；（4）肺動脈楔壓＜15 mm Hg。

5.8  門靜脈血栓(PVT)

 PVT是指門靜脈主干及其屬支和（或）分支內的血栓。其相關的危險因素不同，有無肝硬化，部位、范圍不同，其臨床癥狀與預后差別很大。因此，PVT的評估主要包括血栓的分期、分級和分型。PVT分為急性、慢性。

急性門靜脈血栓（aPVT）指急性腹痛的起病時間在6個月內，且低分子肝素單一或聯合華法林抗凝治療效果好。抗凝治療越早，門靜脈再通率則高。第一周開始治療，再通率為69％，而在第二周開始治療，再通率則下降至25％。輕者急性PVT可無癥狀，嚴重者表現為急性門靜脈高壓綜合征，可引起腸缺血和腸梗阻。

慢性門靜脈血栓（cPVT）發生時間難以確定，臨床可完全無癥狀到明顯的門靜脈高壓癥。無高密度血栓，先前診斷為PVT，門靜脈海綿樣血管瘤和門靜脈高壓癥的臨床特征。PVT與肝硬化患者3年病死率相關,與近期（5 d、6周、1年）病死率是否相關，目前尚有爭議。完全性PVT患者移植后1年病死率高于無PVT患者。

5.9  原發性肝癌

在我國，85%左右原發性肝癌發生在肝硬化基礎上。肝硬化患者均應加強早期預防、早期診斷、早期治療，這是降低肝癌發生率和病死率的關鍵。在慢性肝病管理中，LSM＞10.0 kPa患者肝癌風險增加，LSM＞13.0 kPa患者應考慮肝癌監測。肝癌診治參考《原發性肝癌診療規范（2017年）》。

5.10  其他肝硬化并發癥

5.10.1  肝性骨病

慢性肝病患者中出現的所有骨代謝的變化為肝性骨病。主要表現為骨質疏松癥（OP）、骨量減低（osteopenia）和很少見的骨軟化癥。慢性肝病合并OP的發生率約為12%~55%，OP的發生率與肝病嚴重程度呈正相關。可繼發于肝炎肝硬化（約50%）、PBC（約為20%~44%）、酒精性肝硬化（約56.7%）。酗酒患者OP并發骨折的風險是正常人的2~3倍。目前公認的OP診斷標準是基于雙能 X 線骨密度測量（DXA）結果。定量CT檢查腰椎（L1~L4）、左側股骨頸及總髖部骨密度敏感性較好。當有“脆性骨折”發生時，可不依賴骨密度檢測，臨床上即可診斷。脊椎壓縮性骨折常缺乏癥狀，易被漏診。應根據骨質疏松的程度決定復查間隔，一般為3個月至1年。糖皮質激素開始治療后12~18個月應監測一次骨密度。

5.10.2  肝硬化性肌萎縮

是常見的肝硬化并發癥，其在肝硬化患者中患病率約為40%~70%，與肝性腦病發病率相近，且肝性腦病的發生與肝硬化性肌萎縮密切相關。合并該病的患者感染風險增高，病死率相對較高，預后較差，原因可能為代謝紊亂、激素水平異常、營養不良等。研究發現通過CT測量腰部骨骼肌橫截面積診斷肝硬化性肌萎縮是較好的檢測方法。

6  肝硬化的治療

肝硬化診斷明確后，應盡早開始綜合治療。重視病因治療，必要時抗炎抗肝纖維化，積極防治并發癥，隨訪中應動態評估病情。若藥物治療欠佳，可考慮胃鏡、血液凈化（人工肝）、介入治療，符合指征者進行肝移植前準備。

6.1  病因治療

病因治療是肝硬化治療的關鍵，只要存在可控制的病因，均應盡快開始病因治療。

HBV、HCV所致的肝硬化抗病毒治療可分別參考《慢性乙型肝炎防治指南（2019更新版）》和《丙型肝炎防治指南（2019更新版）》。

酒精性肝硬化治療可參考《酒精性肝病防治指南(2018更新版)》。非酒精性脂肪性肝病的治療可參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》。

自身免疫性肝病所致肝硬化可分別參考《自身免疫性肝炎診斷和治療共識（2015）》、《原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》和《原發性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識(2015)》。IgG4相關性膽管炎酌情應用免疫抑制劑、介入治療或外科干預。

肝豆狀核變性（Wilson病）肝硬化患者應避免食用富含銅的食物，如貝類、堅果、蘑菇和動物內臟。常用螯合劑為青霉胺（D-penicillamine），也可選曲恩汀（trientine）。口服鋅制劑（如醋酸鋅、葡萄糖酸鋅）等。失代償期肝硬化患者應盡快開始肝移植評估。

血色病肝硬化應限制飲食中鐵的攝入，減少鐵的吸收，能耐受者可給予治療性靜脈放血，使血清鐵蛋白濃度維持在50~100 ng/ml(μg/L)。避免輸注紅細胞。可應用鐵螯合劑（如去鐵胺或地拉羅司）治療。

藥物及化學物質所致肝硬化治療可參考2015年《藥物性肝損傷診治指南》。

血吸蟲病肝硬化和華支睪吸蟲病肝硬化存在活動性感染時均可首選吡喹酮治療。

其他原因所致肝硬化者，應盡力查明原因后針對病因進行治療。如右心功能不全或縮窄性心包炎所致的肝淤血性肝硬化，應首先解除右心負荷過重因素；布加綜合征等肝流出道梗阻時應解除梗阻。

6.2  抗炎抗肝纖維化治療

對某些疾病無法進行病因治療，或充分病因治療后肝臟炎癥和（或）肝纖維化仍然存在或進展的患者，可考慮給予抗炎抗肝纖維化的治療。

常用的抗炎保肝藥物有甘草酸制劑、雙環醇、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素類、腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽等。這些藥物可通過抑制炎癥反應、解毒、免疫調節、清除活性氧和自由基、調節能量代謝、改善肝細胞膜穩定性、完整性及流動性等途徑，達到減輕肝組織損害，促進肝細胞修復和再生，減輕肝內膽汁淤積，改善肝功能的目的。

在抗肝纖維化治療中，目前尚無抗纖維化西藥經過臨床有效驗證，中醫中藥發揮了重要作用。中醫學認為肝纖維化基本病機是本虛標實，主要治療原則有活血化瘀法、扶正補虛法和清熱（解毒）利濕法等。目前常用的抗肝纖維化藥物包括安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片等，在中醫辨證基礎上給予藥物效果更佳，其方藥組成均體現了扶正祛邪、標本兼治的原則。臨床研究發現，在抗病毒治療基礎上加用這些藥物治療慢性乙型肝炎患者可進一步減輕肝纖維化。部分中藥可增強CCl4誘導的大鼠肝纖維化組織中基質金屬蛋白酶13的表達、抑制基質金屬蛋白酶2和組織基質金屬蛋白酶抑制劑1/2的表達；對保護性細胞因子過氧化物酶體增殖劑激活受體γ有上調作用，對核因子κB等細胞因子有下調作用；可通過抑制促纖維化細胞因子轉化生長因子β1和Smads 信號通路發揮抗纖維化作用。

6.3  并發癥的防治

6.3.1  腹水

可參考2017年《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》。1級腹水和輕度2級腹水可門診治療，重度2級腹水或3級腹水需住院治療。一線治療包括：限制鹽的攝入（4~6 g/d），合理應用螺內酯、呋塞米等利尿劑。二線治療包括：合理應用縮血管活性藥物和其他利尿劑，如特利加壓素、鹽酸米多君及托伐普坦；腹腔穿刺大量放腹水及補充人血白蛋白、TIPS。三線治療包括肝移植、腹水濃縮回輸、腎臟替代治療等。

頑固性腹水推薦三聯治療：利尿藥物、白蛋白和縮血管活性藥物。不推薦使用多巴胺等擴血管藥物。

肝硬化合并乳糜性腹水，應篩查其他導致乳糜性腹水的原因，如腫瘤、結核等并進行相應的病因治療。需進行飲食調整，給予低鹽、低脂、中鏈甘油三酯高蛋白飲食，減少乳糜的產生。

特利加壓素及生長抑素類似物有助于降低門靜脈壓力，緩解乳糜性腹水。國內外均有病例報告特利加壓素及生長抑素類似物在治療肝硬化乳糜性腹水的有效性，表現為腹水減少，腹水變清亮，腹穿需求減少，生活質量改善，但目前尚缺乏大樣本研究的結果。TIPS可有助于降低門靜脈壓力，從而緩解乳糜性腹水。如果存在胸導管引流不暢等外科干預指征，可進行外科干預。藥物治療無效且不適合手術的患者，可試行腹腔-靜脈分流術（LeVeen或Denver分流器），使乳糜液返回血液循環。但分流術后可能出現膿毒癥、彌漫性血管內凝血、空氣栓塞等嚴重并發癥。

肝硬化患者合并血性腹水，主要治療為控制基礎病因，可使用特利加壓素及生長抑素。

肝硬化腹水合并胸水的治療原則與肝硬化腹水類似。胸水量大或藥物效果欠佳者可胸腔穿刺放液及放置引流管等。乳糜性胸水與乳糜性腹水的治療類似。

6.3.2  消化道出血  

可參考2016年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》。

消化道出血的主要原因包括食管胃靜脈曲張破裂、門脈高壓性胃病和門脈高壓性腸病。少量出血、生命體征穩定的患者可在普通病房密切觀察；大量出血患者應入住ICU。

6.3.2.1  食管胃靜脈曲張出血    

治療原則為：止血、恢復血容量、降低門靜脈壓力、防治并發癥。出血急性期應禁食水，合理補液。可用特利加壓素、生長抑素及其類似物或垂體后葉素降低門靜脈壓力。應用質子泵抑制劑（也可用H2受體阻滯劑）抑酸，提高胃液pH值，有助于止血。使用抗菌藥物，三代頭孢菌素或喹諾酮類，療程5~7 d。必要時輸注紅細胞，血紅蛋白濃度目標值≥70 g/L。對凝血功能障礙患者，可補充新鮮血漿、凝血酶原復合物和纖維蛋白原等。血小板明顯減少可輸注血小板。維生素K1缺乏可短期使用維生素 K1 (5～10 mg/d)。

食管胃底靜脈曲張破裂出血，藥物治療效果欠佳時可考慮三腔二囊管；或行急診內鏡下套扎、硬化劑或組織黏合劑治療，藥物聯合內鏡治療的效果和安全性更佳；可行介入治療（TIPS），手術治療。急性出血的高危患者應接受早期（72 h內）TIPS治療。胃靜脈曲張出血可首選球囊阻斷逆行靜脈血管硬化術。

急性出血停止后，應盡早進行二級預防。內鏡聯合藥物是一線治療，TIPS是二線治療，還可行外科治療。食管胃靜脈曲張出血且合并PVT的患者，可考慮首選TIPS治療。常用藥物為非選擇性β受體阻斷劑（non-selective β-blockers，NSBB）或卡維地洛，其應答標準為：HVPG≤12 mm Hg或較基線水平下降≥ 10%；若不能檢測HVPG，則應使靜息心率下降到基礎心率的75%或50~60次/min。

一級預防不推薦NSBB同時聯合內鏡治療。不推薦硝酸酯類藥物單獨或與NSBB聯合進行一級預防；伴有腹水的食管胃靜脈曲張一、二級預防，不推薦使用卡維地洛，NSBB應減為半量。

6.3.2.2  門脈高壓性胃病和門脈高壓性腸病出血

門脈高壓性胃病出血多表現為慢性出血和缺鐵性貧血，首選治療藥物是NSBB，并應補充鐵劑。急性出血時，藥物治療措施與食管胃靜脈曲張出血類似，可應用特利加壓素或生長抑素及其類似物，并可應用抗菌藥物。無論急性還是慢性出血，藥物療效欠佳或復發時，可考慮內鏡下治療、TIPS或手術分流。二級預防推薦NSBB，再出血率明顯降低。門脈高壓性腸病出血的治療類似門脈高壓性胃病，但循證醫學證據等級相對較低。

6.3.2.3  感染

可參考2017年《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》、2018年《終末期肝病合并感染診治專家共識》。

肝硬化患者可出現多個部位多種病原體的感染，其中最常見的部位是腹腔，表現為SBP。腹腔感染的病原體以革蘭陰性桿菌最為常見。一旦出現感染征象，應及時進行病原學檢查，盡快開始經驗性抗感染治療。獲得病原學檢測及藥敏結果后，盡快轉化為目標性抗感染治療。病原學檢測結果陰性者，根據其經驗性治療的效果和病情進展情況，采取進一步檢測或調整用藥。同時注意防治繼發真菌感染。

在膿毒癥及休克時，血管活性藥物可改善內臟器官灌注，糾正組織缺血、缺氧。去甲腎上腺素為治療感染性休克的一線藥物。低劑量的血管加壓素可有效提高感染性休克患者的血壓等其他生理效應。特利加壓素有類似的升壓效果和較長的半衰期，升壓作用更有效，維持時間更久。2016年《膿毒癥和膿毒癥休克管理國際指南》建議，在去甲腎上腺素基礎上加用血管加壓素（最大劑量0.03 U/min），可減少兒茶酚胺用量及降低心律失常的發生。

對膿毒癥及嚴重感染者，在使用抗菌藥物的同時可給予大劑量人血白蛋白、低血壓時應加用血管活性藥物。

6.3.2.4  肝性腦病

可參考2018年《肝硬化肝性腦病診療指南》。

早期識別、及時治療是改善肝性腦病預后的關鍵。去除發病誘因是非常重要的治療措施，如常見的感染、消化道出血及電解質紊亂，同時需注意篩查是否存在異常門體分流道。

促進氨的排出、減少氨的生成、清潔腸道、減少腸源性毒素吸收、糾正氨基酸失衡是主要的治療方法，可使用乳果糖，拉克替醇、L-鳥氨酸L-門冬氨酸及α晶型利福昔明等。

6.3.2.5  腎功能損傷

可參考2017年《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》和《肝衰竭診治指南（2018年版）》。

糾正低血容量，積極控制感染，避免腎毒性藥物，使用靜脈造影劑檢查前需權衡利弊，以防止急性腎損傷發生。一旦發生急性腎損傷，應減少或停用利尿藥物，停用可能有腎毒性藥物、血管擴張劑或非甾體抗炎藥；適量使用晶體液、人血白蛋白或血制品擴充血容量。不推薦使用小劑量多巴胺等擴血管藥物作為腎保護藥物。 

特利加壓素聯合白蛋白在逆轉HRS-AKI和HRS-NAKI、改善腎功能方面，優于安慰劑、單用白蛋白、奧曲肽或米多君+奧曲肽+白蛋白。特利加壓素（1 mg/4~6 h）聯合白蛋白（20~40 g/d）治療3 d，Scr下降＜25%，特利加壓素可逐步增加至2 mg/4 h。若有效（Scr下降至＜133 μmol/L，且動脈壓、尿量和血鈉濃度增加)，療程7~14 d；若無效，停用特利加壓素；也可試用去甲腎上腺素（0.5~3.0 mg/h）聯合白蛋白（10~20 g/L）。

TIPS可改善HRS-AKI和HRS-NAKI患者的腎功能。但出現HRS-AKI的肝硬化腹水患者一般病情較重，多有TIPS治療的禁忌證。血液凈化治療（人工肝、腎臟替代治療）可改善部分HRS-AKI患者腎功能。肝移植是HRS-AKI和HRS-NAKI的首選治療方法。

6.3.2.6  肝硬化心肌病（CCM）

尚缺乏特異性的藥物，藥物治療效果有限。當CCM患者因明顯心功能衰竭就診時，應注重限制容量負荷。強心苷類藥物并不能有效改善CCM患者的心臟收縮力。當患者血壓不高時，禁用血管擴張劑，慎用利尿劑。肝移植可能有助于緩解CCM，改善其遠期的心臟舒張及收縮功能，改善QT間期的延長。

6.3.2.7  肝肺綜合征（HPS）

目前缺乏有效的藥物治療，低氧血癥明顯時可給予氧療，改變疾病結局主要依靠肝移植。當PaO2＜80 mm Hg時可通過鼻導管或面罩給予低流量氧（2~4 L/min），對于氧氣需要量增加的患者，可加壓面罩給氧或氣管插管。有研究結果顯示2例HPS患者經過長達1年的氧療后肝臟功能改善（Child-Pugh C 級改善為A級）且腹水消失。

6.3.2.8  門靜脈血栓（PVT）

急性PVT的治療目標為開通閉塞的門靜脈，避免急性血栓進展為慢性血栓，防止血栓蔓延。其治療措施主要為藥物抗凝，首選低分子肝素；也可口服華法林。近年來也有應用非維生素K拮抗劑口服抗凝藥的報道，但其有效性和安全性需進行更多評估。抗凝療程多為3~6個月，治療過程中應定期評估出血和血栓栓塞的風險。其他治療方法還包括TIPS、溶栓、外科手術。慢性PVT需要開展個體化治療。

6.3.2.9  脾腫大伴脾功能亢進

部分脾動脈栓塞和脾切除均可升高外周血白細胞、血紅蛋白和血小板水平，但適應證尚存爭議。無消化道出血史者不建議行預防性脾切除。

6.3.2.10  肝性骨病

骨質疏松患者可以在給予鈣劑、維生素D的基礎上使用雙膦酸鹽。口服阿倫膦酸鈉可能存在曲張靜脈破裂出血的風險。唑來膦酸（5 mg，靜脈滴注，1次/年）是較新的雙膦酸鹽，有很強的降低骨折風險的證據，且無導致食道靜脈曲張破裂出血的風險。eGFR＜35 ml·min-1·1.73 m-2的患者禁用。

6.3.2.11  營養支持

可參考2019年《終末期肝病臨床營養指南》等。營養不良的肝硬化患者，每日能量攝入30~35 kcal/kg，每日蛋白質攝入1.2~1.5 g/kg，首選植物蛋白。并發嚴重肝性腦病時可酌情減少或短時限制口服蛋白質攝入，根據患者耐受情況，逐漸增加蛋白質攝入至目標量。并發肝性腦病者可補充支鏈氨基酸（BCAA），失代償期肝硬化或有營養風險者可補充維生素和微量元素。避免長時間饑餓狀態，建議少量多餐，每日4~6餐。

6.3.2.12  消化道出血的護理

發生消化道大出血時，保持患者的呼吸道通暢，取平臥位，頭偏向一側，及時清除血塊，做好口腔護理，防止誤吸。密切監測生命體征，觀察皮膚和甲床色澤及肢體溫度。迅速建立兩條以上的靜脈通路，保證血制品和靜脈用藥的有效輸入。根據病情調整輸液速度和輸液量，使血壓維持在90/60 mm Hg 左右。記錄患者出入量，每小時尿量不應＜30 ml。三腔二囊管護理時應注意胃氣囊與食管氣囊壓力，要仔細觀察引流液的顏色和量，判斷止血的效果。止血后仍需觀察有無再出血。

肝硬化患者常有情緒低落、焦慮、抑郁、恐懼等表現，給予針對性的心理護理干預，可緩解負性情緒，提高患者的治療依從性，改善病情，提高生存質量。

7  待解決問題

7.1  檢測技術

(1)肝臟病理智能讀片機的研發。

(2)適用于肝硬化患者無創動態檢測HVPG的新技術研發。

(3)可消除腹水、黃疸、炎癥等影響的新一代肝臟硬度測定診斷技術的研發。

(4)特異性、敏感性較強的MHE檢測方法的研發。

7.2  診斷方法和標準

(1)失代償期肝硬化再代償的診斷標準，肝硬化和（或）門靜脈高壓逆轉的診斷標準的確定。

(2)HRS的早期識別和診斷，早期腎損傷指標預測HRS的意義和應用。

7.3  治療和預防措施

(1)中醫中藥抗肝纖維化肝硬化臨床療效和機制的研究。 

(2)頑固性腹水利尿藥物、人血白蛋白與血管活性藥物應用劑量、療程及安全性評估。

(3)膿毒癥及嚴重感染抗菌藥物、人血白蛋白和血管活性藥物應用的臨床研究。

(4)肝硬化上消化道出血一、二級預防特效藥物的研發。