【原】ALP：膽汁淤積和膽道損傷的標志物

ALP是糖基化磷脂酰肌醇(GPI)錨胞外磷酸單酯酶的多個亞型在不同組織表達的產物。它可以改變來源于宿主的核苷酸如ATP、ADP和尿苷二磷酸的水解磷酸酶和磷酸變位酶活性，具有廣譜的病原體相關分子模式(PAMP)和危險相關分子模式(DAMPS)，包括脂多糖（LPS)、鞭毛蛋白和DNA中非甲基化CpG。

國際酶學委員會在1964年曾根據ALP同工酶在淀粉膠電泳上的遷移率，從陽極至陰極依次將其命名為ALP1~4。目前在臨床檢驗中使用瓊脂糖電泳法可將ALP同工酶分為ALP1~6種類型。其中ALP1、ALP2、ALP6來源于肝臟，ALP3來源于骨，ALP4來源于胎盤，ALP5來源于小腸。在生理條件下可存在的同工酶有：ALP2、ALP3、ALP4、ALP5 4種。在人體各組織中，ALP由不同基因所控制，根據基因來源的不同，可將人體中的ALP的同工酶分為4類，分別為腸型ALP、胎盤型ALP、類胎盤型ALP及肝型/骨型/腎型ALP(組織非特異性ALP，TNALP)。前3種為組織特異性ALP，其基因位于2號染色體。第4種ALP可在肝、骨以及腎組織內大量表達，因此被稱為TNAP，其基因則位于1號染色體。所有ALP的催化位點均位于單個保守的絲氨酸殘基上。其同源二聚體或同源四聚體的每個單體上有2個Zn2+離子和1個Mg2+離子，在pH值為9~11的堿性環境下可發揮最佳功能。

退出肝細胞的反式高爾基體網絡后，新合成的GPI連接的頂端膜蛋白不論是N－糖鏈還是GPI連接體本身，都通過頂端排序信號被定位到細胞的基底外側表面的毛細膽管膜上。肝臟ALP可以通過2種方式出現在血液循環中：磷脂酶C直接在膜表面作用于結合LAP的GPI錨使其裂解；或是肝臟ALP沿著GPI連接體與細胞分離，錨著點隨后通過磷脂酶D使其裂解為可溶性ALP。

肝臟去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)可將ALP從循環中清除，如ASGPR通過膽汁分泌來清除腸道ALP。

生理條件下，在血清中也可觀察到這些酶以相對低活性的可溶性形式存在。全基因組關聯研究表明，血清ALP活性受多個基因中的等位基因變異影響，包括參與膽汁酸(bile acid, BA)轉運(ABCB11、ATP8B1)及糖蛋白合成和/或糖生物學(ABO、ASGR1、FUT2、GPLD1、ST3GAL4)。

血清ALP的活性主要來源于肝臟和骨骼，部分患者來源于腸道。約10%~20%的腸道ALP由具有ABH紅細胞抗原分泌功能的O型或B型血的人群產生；大量脂肪的消耗也可以促進其產生。血清中ALP的分布與年齡相關。兒童血清ALP活性與性別以及骨骼生長率相關。60歲以上的患者，尤其是女性患者，與正常成人相比，ALP處于較高水平(高達正常值的1.5倍)。妊娠期婦女在妊娠前6個月期間，ALP首先快速增長至正常值的3或4倍，隨后保持緩慢增長趨勢。這種增長主要是由型ALP所引起的。另外，抗癲癇藥物可使血清ALP活性增加，貝特類藥物可使其活性顯著下降。這些與肝臟ALP的作用密切相關。

一般可在肝臟疾病、尤其是膽汁淤積性疾病患者的血清中觀察到肝臟ALP。在各類肝臟疾病患者中均可觀察到ALP輕-中度升高(正常值上限的2~3倍)。而在患有膽汁淤積性疾病的患者中，無論是肝內或肝外膽汁淤積均可觀察到ALP顯著升高(超過正常值上限的3倍)，但是其升高程度不能判斷是肝內或肝外膽汁淤積。

在PBC和PSC患者中血清ALP活性可作為評判疾病嚴重程度的標志，并可用來作為觀察疾病預后的指標。

血清ALP活性的升高與許多病理狀態密切相關。血液中，ALP與免疫球蛋白相結合。值得注意的是，筆者發現在臨床實踐中高免疫球蛋白濃度可顯著提高血清ALP活性，甚至有學者提出，許多炎癥狀態下血清ALP活性的升高，有助于抑制全身炎癥反應的發生。

在肝臟疾病中，血清ALP活性顯著升高通常提示存在膽汁淤積。而在膽汁淤積性疾病中，血清ALP的升高是由肝臟合成增加以及隨后肝臟ALP通過肝竇進入血液引起的。在未經治療的PBC患者中，可以觀察到特征性的膽道炎癥病變，即BA濃度與ALP活性呈線性相關，從而證實了肝細胞內血清ALP的積聚和毛細膽管ALP分泌的減少是引起肝臟ALP的合成增多和（或）肝臟ALP釋放入血的主要原因。因此，血清ALP活性可以作為血清BA的替代指標。

血清BA主要是通過轉錄機制的激活合成而非轉錄后的轉換而來，其具體激活機制尚不明確。在體外實驗中，膽酸和鵝去氧膽酸的轉錄增強，而UDCA并不存在類似情況。LPS是肝臟ALP轉錄合成的重要催化劑。貝特類藥物可通過減少血清BA的合成，來減少毛細膽管中BA的分泌，從而減少了肝臟ALP從肝臟向血液的釋放，選擇性降低血液中肝臟ALP活性，而抗癲癇藥則可增加其活性。

血清BA是膽道ALP活性和分泌的主要決定因素。膽汁中肝臟ALP的分泌依賴其他物質濃度的變化，如BA等。

ALP是用于評判是否存在膽汁淤積的重要指標。最近研究表明，除了作為膽汁淤積性疾病中的診斷標志外，ALP也可作為預測預后的重要指標。通常具有高血清ALP活性的PBC患者使用UDCA治療效果不佳；相對而言，血清ALP活性較低的PBC或PSC患者使用UDCA治療預后良好。一個大型國際機構對4865例PBC患者的研究數據進行了薈萃分析，結果明確表明，PBC患者ALP與Bil的升高與非移植生存率降低顯著相關，這2個變量的組合有助于早期診斷PBC及評估患者的預后情況，且ALP活性與UDCA、Bil、隨訪時間獨立相關。使用UDCA治療后出現ALP水平改善的患者均可提示預后較好。綜上所述，血清ALP是反映炎癥引起的膽汁淤積性疾病病理生理改變和疾病進展的重要指標。