【原】【述評】加強中西醫結合防治肝癌的臨床研究

肝炎—肝硬化—肝癌是疾病發展的“三部曲”，70%～90%的肝癌由肝硬化發展而來，非肝硬化的HBV感染者，每年肝癌的發病率為0.5%～1.0%，肝硬化患者的肝癌年發病率為3%～6%；近3年的回顧性隊列分析結果顯示，單純肝硬化患者的肝癌發病率為7.8%（8/102），而肝硬化伴2型糖尿病患者肝癌的發病率達17.4%（15/86）。因而，長期核苷和核苷酸類藥物治療對乙型肝炎肝硬化的逆轉、肝癌發病率的影響仍是一個有賴于長期隨訪數據來回答的重要科學問題。目前除了原發病病原學治療外，尚無針對肝硬化病理變化的有效化學或生物藥。

較長期的臨床實踐已顯示中醫藥在治療肝硬化方面的良好優勢，可降低肝硬化患者的肝癌發病率。

Oka等對小柴胡湯顆粒治療肝硬化進行為期5年的隨訪臨床觀察，發現與安慰劑對照組相比，小柴胡湯能使肝硬化患者的肝癌發病率下降1/3，病死率下降40%；中藥具有多種成分，其作用具有多途徑、多層次的綜合效應，這也是其對肝纖維化復雜病理具有良好療效的重要基礎。

尤其是近十余年來中醫藥抗肝纖維化的臨床療效評價、作用機制與物質基礎研究等方面取得長足進步，凸現中醫藥抗肝纖維化的治療學優勢，改善肝硬化患者的免疫與代謝異常，提高肝硬化患者食管胃底靜脈曲張的不出血概率。

以多種激酶抑制劑的癌靶向治療藥血管新生抑制劑——索拉非尼為對照，顯示扶正化瘀方與索拉非尼均顯著減少肝纖維化小鼠肝臟膠原沉積和羥脯氨酸水平，減少第Ⅷ因子相關抗原（vWF）與CD31陽性表達的微血管數量，抑制肝竇內皮失窗孔和連續性基底膜形成，有良好的抑制肝臟血管新生、尤其是抑制肝竇毛細血管化作用。扶正化瘀方能夠抑制肝臟基質金屬蛋白酶（MMP）2/9活性，減少缺氧誘導因子（HIF）1α表達，抑制血管內皮生長因子（VEGF）及其受體表達，下調細胞外調節蛋白激酶1/2磷酸化。

部分闡釋不同功效方藥配伍的協同效應，預示中醫藥改善肝硬化血管異常新生、預防或延緩肝硬化患者的肝癌發生具有潛在的臨床優勢。努力發掘中醫藥治療肝硬化、預防其發生肝癌的潛能，發揮中西醫優勢互補，開展肝硬化長期治療隨訪的大樣本隊列對照研究可能是開創具有中國特色預防肝癌、降低肝癌發病率的重要任務之一。

癌癥既是局部病變，更是全身性病變，綜合治療是重要戰略方向。癌的侵襲轉移是可變的(可變壞，也可變好)，如能變好，帶瘤生存就成為一個方向。中醫藥是開創中國特色抗肝癌之路的重要資源，目前臨床常用于治療肝癌的中藥復方具有抗炎癥、抗纖維化、抗血管生成、調控免疫機能以及肝臟代謝等綜合作用，這也是肝癌綜合治療的內容之一。但由于迄今的報道多為針對中晚期肝癌在采用經肝動脈化療栓塞術基礎上聯合中醫藥治療的小樣本對照研究，尚難以獲得確切的結論。

有關療效比較的Meta分析結論認為，中西醫結合治療中晚期肝癌的近期療效顯示出較單純西醫治療更加有效的傾向，但尚需更多高質量研究以增加證據的可信度。這也提出了如何緊密結合臨床實踐，準確把握、充分發揮中西醫各自優勢的問題，需對西醫局部攻邪治療的殺傷作用與缺陷作深入的分析，明確采用中醫藥治療的目標定位，針對局部攻邪治療存在的問題，采用適合、對應的中醫方藥可能是極為重要的。

丘奕文等采用多中心、回顧性隊列研究方法，將中醫藥治療作為一個暴露因素，依據肝癌患者接受中醫藥治療的暴露條件不同分為中醫隊列（中醫組）、中西醫結合隊列（中西醫組） 和西醫隊列（西醫組），納入按我國肝癌分期標準分為Ⅱb、Ⅲa 或Ⅲb 期的肝癌患者共489 例，分析不同治療方案對中位生存期及生存率的影響。中醫組半年、1 年、2 年生存率依次為50％、9％、1％， 西醫組依次為50％、10％、0， 中西醫組依次為70％、30％、6％， 中西醫結合組的1 年生存率較中醫組或西醫組均有顯著提高，顯示出1＋1＞2的效果。應用中醫藥的中位生存期為242 d，較未用中醫藥組延長53 d，顯示中西醫結合隊列的遠期療效最好。這一報道盡管是回顧性隊列研究，證據的質量不高，但較大的樣本及合理的對照設置仍具有一定的說服力，中西醫結合治療可提高中晚期肝癌患者的中位生存期及生存率。同時也明確提示，由于肝癌臨床綜合治療的復雜性，應在系統設計、長期隨訪、積累資料上花力氣、下工夫。

另外， 值得關注的較早期研究報道認為，中醫健脾理氣復方與放射療法聯合治療大肝癌（單個癌的直徑＞8 cm、多癌灶的體積占全肝體積的50%以上）可顯著延長患者的生存期。于爾辛等采用全肝移動條野放射結合中藥治療，157例完成4輪以上放療、同時服用健脾理氣中藥，其5年生存率為42.97%，中位生存期53.4個月；而非健脾理氣中藥組（活血化瘀、清熱解毒）5年生存率為14.48%，中位生存期為11.1個月。顯示出健脾理氣中藥在聯合放射療法治療肝癌中的重要價值，對于不能手術切除的大肝癌獲得如此良好的療效是難能可貴的，其中位生存期較非健脾理氣中藥組提高了近2倍，顯示在放射性殺傷療法的基礎上采用扶正健脾中藥的重要性。應當進一步擴大再研究，以建立規范的治療方案進行推廣應用。

湯釗猷院士團隊的實驗研究發現，自擬含5味中藥的“松友飲”可下調MMP-2和VEGF，誘導凋亡，對腫瘤生長有一定抑制作用并延長荷瘤鼠生存期；還可上調表皮鈣黏蛋白、抑制由化療(奧沙利鉑)誘導的轉移并延長生存期，提示中藥復方在抑制腫瘤轉移方面具有良好的發展潛力。

目前，晚期肝癌患者由于多伴有肝硬化、肝功能受損而難以手術切除及接受殺滅腫瘤的傷害性治療，中醫藥治療成為主要的方法。

復旦大學附屬中山醫院采用加味一貫煎治療晚期肝癌患者，觀察復方在提高生存期及改善生活質量方面的療效。100例肝癌患者隨機分為中藥組和對照組，在常規保肝及對癥治療基礎上，中藥組加用加味一貫煎，比較2組患者的半年生存率、中位生存期、生活質量評分(Karnofsky)，體力狀況采用美國東部腫瘤協作組評分。結果顯示，中藥組半年生存率為35.80％，中位生存期為114 d；對照組半年生存率為21.21％，中位生存期為71 d，中藥組的生存時間顯著長于對照組。中藥組在改善癥狀、提高生活質量、改善體力方面優于對照組，表明加味一貫煎能顯著提高晚期肝癌患者半年生存率和中位生存期，改善晚期肝癌患者生活質量和體力狀況。

一貫煎滋腎養肝，為治療慢性肝病肝腎陰虛的常用方劑，晚期肝癌患者中肝腎陰虛也是甚為常見的。筆者既往的實驗研究顯示，該方對肝硬化大鼠具有保護肝細胞、改善肝臟代謝、顯著降低HIF1α、VEGF表達而抑制病理性血管新生的作用。這可能是改善晚期肝癌患者生存質量的機制之一。