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幾點吃降壓藥合適？幾點吃“阿司匹林”最好？ 1. 睡前服用“降壓藥”降低了“心血管病風險”，來自Hygia的“時間治療試驗”的結果 在臨床初級保健環境下進行的“Hygia時間治療試驗”，旨在測試，與通常的“晨醒降壓治療”相比，“睡前降壓治療”是否能“更好地發揮”降低患者罹患“心血管疾病”的風險。 參加人群 就寢時間（睡前治療方案；人數=?9552）攝入“≥1種的主要治療類別的降血壓藥物”（沙坦類、普利類、地平類、β-受體阻滯劑 和/或 利尿劑）的全部劑量； 以及“晨醒時”攝入所有全部劑量的此類藥物（晨醒治療方案；人數?=?9532）。 方法和結果 在這項多中心的、對照的、前瞻性的、有終點的臨床試驗中，19084名高血壓患者（10614名男性 / 8470名女性，60.5?±13.7?歲）被分配在“睡前組”（n=?9552）或在“晨醒組”（n=?9532），分別攝入“≥1 種高血壓藥物”的日全部日劑量。 在“納入研究”時，以及“整個隨訪期間的每次預定的臨床訪視”（至少每年一次）時，分別給予持續48小時的“動態血壓監測”。在平均6.3年的隨訪期內，1752名參與者遭遇了主要的“心血管病事件”（心血管病死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建、“心力衰竭”或“卒中”）。與“晨醒組患者”相比，“睡前組患者”的治療方案顯示出在“主要的心血管病事件”的發生方面的明顯“低的危險比”。 結論 與“晨醒組”相反，高血壓患者在睡前常規攝入“≥1劑的全部日劑量的降壓藥”，直接導致了“血壓控制的明顯改善”（增強的“睡眠中的血壓顯著下降”，增加的“睡眠時相對的血壓下降”），最重要的是，同時顯著減少了“重大心血管病事件”的發生。 2. 心血管疾病的晝夜節律：“阿司匹林”時間治療法的潛力 “時間治療法”是一種相對較新的治療方法，其依據這樣的前提：即在晝夜節律的不同時間點給予藥物，將減少藥物的副作用并使治療效果最大化。 →出凝血的常識 在出血事件中，個體自身的“形成血栓的能力”可以挽救患者生命。但在另一方面，“血管內血栓的形成”也可能會導致“缺血性卒中”、心肌梗死、“心搏驟停”。 “血栓形成”的對應面，也就是“血栓溶解”，則有助于“溶解血栓”并保持“血管通暢”。 一天當中，凝血和出血之間的平衡不斷在變化。 →上午的凝血功能是增加的 在早晨的幾個小時中，人體的“凝血功能”是增加的。 第一個原因是，“血小板的聚集”和“血小板表面的活化標記物”在早上06.00到12.00小時之間會出現一個峰值。 第二個原因是，在這一階段，“溶栓作用”是減弱的。具體機制為：在清晨的幾個小時當中，血液中的“纖溶酶-纖溶酶抑制劑復合物濃度”是降低的；而“血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1水平”的升高。“血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1”是“血漿纖溶活動”最重要的抑制劑之一。因此，“血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1”濃度的升高則無疑增加了“血栓形成”的機會。 所有這些現象均導致人體在上午時候，“血管內形成血栓”的風險在增加。 這種“晝夜節律的變化”可能導致了這一時期的人類容易爆發“心血管疾病”。 →人類在上午最容易發作心血管病 人的心血管系統在24小時內有不同的活動模式，包括心率、血壓、循環中的兒茶酚胺、凝血標志物、血管內皮功能和自主神經系統。在早晨，許多“心血管活動的運行過程”都在發生著變化。重要的是，早晨這些節律的變化正與心血管疾病的發生相對應。 人類已經觀察到，早晨（06.00-12.00小時）時間不良心血管事件的數量呈現明顯增加趨勢，例如，中風、心肌梗死、室性心律失常和心搏驟停。與其余時間發生的心肌梗死患者相比，晨起發作心臟病的患者的心肌梗死的面積更大，預后也更差。 當然，“心血管病事件”的發生和發展受多種因素的影響。例如，身體內“各種晝夜節律生理活動”的持續相互作用，個體行為，例如，是否參加了“體育鍛煉”和“個人自身具體的危險因素”。 根據目前已有的證據，我們認為在治療心血管疾病的時候，應當考慮上述“晝夜節律”及其對“心血管疾病”的影響。同樣，“藥物的藥代動力學”可能也受這種節律的影響。 通過計算整個治療期間晝夜節律的重要性，這可能會導致藥物療效的增加，副作用的減少。此外，同服的藥物也會影響特定藥物的療效。 最近的一項研究表明，聯合服用“小劑量“阿司匹林””和“阿托伐他汀”，可能還有“其他的他汀類藥物”，可以減少“心血管事件”的發生。本質上，利用“晝夜節律變化”進行藥物治療，這個重要的角色被保留使用，可能是最重要的原因。 →新釋放的、未被抑制的血小板在晨起后達到高峰 “血小板”是“動脈血栓形成”的關鍵因素。因此，“阿司匹林”是卒中二級預防的基石，因為它抑制血小板。 大多數患者在醒來后每天早晨堅持服用75～325毫克的““阿司匹林””的維持劑量。然而，研究表明，盡管“生活方式”和“藥物預防”有所改善，但在這些患者中，有10～33%的患者，在首次發生“心血管事件”后5年內出現“復發”。 這種復發的原因還不完全清楚，但可能是多方面的。從理論上講，““阿司匹林”的藥動學特性”和“血小板的晝夜生理特性”可以部分解釋這一現象。“阿司匹林”的吸收速度相當快，“非腸溶阿司匹林”的最大血藥濃度時間為0.5～2小時，而“腸溶阿司匹林”的最大血藥濃度時間為3～4小時。目前每日一次的治療方案與24小時給藥間隔內的血小板活性的緩慢增加有關。這種現象的一個可能的解釋是“新血小板產生”，這些新血小板的釋放率10～15%/天。 由于“阿司匹林”的藥代動力學特性，“新釋放的血小板”的“環氧合酶-1”未被抑制，因而有能力形成“血凝塊”。 先前的研究表明，只有當95%的血小板的“環氧合酶-1”被抑制才能有效降低“血小板聚集”。最近的一項研究證實了這一比例，其中25%的、晨起服用“阿司匹林”的心血管病事件患者在24小時后出現了“血小板聚集”的“不充分抑制”。 這些“新血小板”的產生和運輸遵循晝夜節律，并在深夜和清晨達到釋放高峰。這，也與心血管不良事件的發生時機相吻合。因此，在清晨時分必須確保充分的“血小板抑制”。 晨起時服用“阿司匹林”，導致在早晨，此類人群體內會有10%的“未被抑制血小板”涌現。 →睡前服用阿司匹林 根據晝夜節律的變化，在睡前服用“阿司匹林”，理論上可以將早晨“未被抑制的血小板”的比例降低到5%。這將導致，晨起時的“血小板反應被抑制的水平”的增加，從而可能會減少“心血管不良事件”。 還有些研究，試圖通過進一步減少“未被抑制血小板”的數量來進一步減少“心血管不良事件”的復發次數。這些研究通過“增加劑量”、“增加攝入頻率”和“使用時間療法”，來正在評估此類策略對“血小板聚集”的影響。 3. 具體推薦 為了有效減少心血管病的發生率，不僅建議睡前服用“≥1種的主要治療類別的降血壓藥物”，也還建議睡前服用阿司匹林。睡前服用“阿司匹林”，理論上可以將早晨“未被抑制的血小板”的比例降低到5%。這將導致，晨起時的“血小板反應被抑制的水平”的增加，從而可能會減少“心血管不良事件”。 這是個變化的世界。 2年前的來自UpToDate的原發性高血壓的推薦認為，至少把一種降壓藥物放在睡前來吃，可是，最近1年的推薦就舍去了這個睡前服用降壓藥物的建議了。 隨著人類壽命的延長，最終只有心血管疾病伴隨我們到達生命的最后一刻。畢竟心臟不停的跳動，血管如同河溝，一直有血液在流動。用了一輩子，動脈粥樣硬化是個必然趨勢。 降壓的好處很多，吃阿司匹林也是不得不的行為。如何事半功倍的達到降低心血管事件，才是我們最想要的結果。 看了這篇文字，不管您如何去做。但我是打算讓信任我的患者和親人和朋友立即開始睡前服藥了。 中英對照血栓溶解： thrombolysis 凝血功能：Coagulation 血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1： plasminogen activator inhibitor-1 ，PAI-1環氧合酶-1：COX-1 時間治療法：Chronotherapy |
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