住院風險增加74%，β受體阻滯劑究竟該怎么用？

心衰是各種心血管事件的最終結果和各種心臟異常的累積效應，最終導致心臟泵功能下降。

心衰越重，死亡風險越高。現代研究認為交感神經系統和腎素血管緊張素系統的激活是心衰的主要發病機制。

β受體阻滯劑（β-B）通過有效拮抗交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和過度激活的神經體液因子，在心血管疾病的惡性循環鏈中起到重要的阻斷作用，從而延緩或逆轉心肌重構，發揮改善內源性心肌功能的“生物學效應”。

β-B在治療3個月后可改善患者心功能，提高左心射血分數（LVEF），治療6個月后還能降低心室肌重量和容量，延緩或逆轉心肌重構。

病情相對穩定的射血分數降低的心衰（HFrEF）患者均應使用β-B，除非有禁忌證或不能耐受。因為缺乏足夠的循證醫學證據，HFpEF的臨床研究均未能證實β-B可改善射血分數保留的心衰（HFpEF）患者的預后。

在衰竭心臟中，β₁受體信號傳遞是心臟病理變化的主要通路，治療心衰最重要的是阻滯β₁受體。高選擇性β₁受體阻滯劑可逆轉心室重構或降低死亡的危險性。

同時，高選擇性β₁受體阻滯劑因其不阻斷β₂受體，產生的不良反應（ADR）較小，更易于讓患者接受。因此，現常用的β-B包括琥珀酸美托洛爾、比索洛爾及卡維地洛等，其藥代動力學特點及作用位點見下表1：

表1  常用β受體阻滯劑代動力學特點及作用位點

4項經典的針對HFrEF患者的大型臨床試驗（MERIT-HF、CIBISⅡ、US Carvedilol HF Study、COPERNICUS）已證實，與安慰劑相比，β-B降低全因死亡風險34%～ 65%、降低猝死風險41%～44%、降低心血管死亡或住院風險27%～38%，并提高患者的心功能分級和生活質量。  

但《JAMA network open》最新研究卻顯示，使用β-B的心衰患者，住院風險增加74%。在所有受試者當中，22.7%發生心衰住院，13.0%發生心血管疾病（CVD）死亡。HFpEF患者住院風險更高，但在射血分數在45%至49%之間的患者風險不會增加。

把握β-B

在心衰患者中的合理使用

HFrEF確診后應在病情相對穩定時盡早使用，推薦應用上述三種β-B。紐約心臟協會（NYHA）心功能Ⅳ級患者應在血流動力學穩定后，遵循專科醫生監護指導使用。

圖1  HErEF患者β-B應用方法

注：目標劑量是在既往臨床試驗中采用、達到證實有效的劑量。

因β-B的負性肌力作用可能誘發和加重心衰，治療心衰的生物學效應需持續用藥2～3個月才逐漸產生，故起始劑量要小，每隔2～4周可使劑量加倍，逐漸達到指南推薦的目標劑量或最大可耐受劑量，并長期使用。

如何確定目標劑量？

靜息心率是評估心臟β受體有效阻滯的指標之一，通常靜息心率降至60次/min的劑量為β受體阻滯劑應用的目標劑量或最大可耐受劑量。

中國人群個體差異很大，因此β-B滴定的劑量及過程需個體化，要密切監測心率、血壓、體重、呼吸困難、淤血癥狀及體征。常用β受體阻滯劑初始劑量及目標劑量推薦，見表2：

表2  常用β-B初始劑量及目標劑量推薦表

注：a:NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ患者推薦劑量為23.75 mg；NYHA心功能Ⅳ級推薦劑量為11.875 mg；b：體重≤85kg，推薦目標劑量為25mg bid；體重>85kg，推薦目標劑量為50mg bid。

β-B可能致液體潴留，因此有液體潴留或最近曾有液體潴留患者，必須同時使用利尿劑。 

《中國心衰指南 2014》指出，血管緊張素轉換酶抑制劑+β-B為治療心衰的“黃金搭檔”，如果再加醛固酮拮抗劑（螺內酯），則為“金三角”治療方案，可明顯降低心衰死亡風險。

在慢性心衰急性失代償時，可繼續維持使用，心動過緩（50~60次/min）和血壓偏低（收縮壓85~90 mmHg）患者可減少劑量，嚴重心動過緩（＜50次/min）、嚴重低血壓（收縮壓＜ 85 mmHg）及休克患者應停用，但在出院前應再次啟動β-B治療。

β-B所致

ADR的類型及注意事項

ADR常在藥物應用初期或加量過程中出現。

因β-B對心臟的負性頻率和負性傳導所致。臨床應根據患者心率下降程度決定藥物劑量，應注意藥物相互作用的可能性，停用其他可致心動過緩藥物。

一般出現于首次劑量或加量的24～48 h內。若無癥狀，無需處理，重復用藥后常可自動消失。與ACEI在不同時間服用可降低低血壓發生風險。

處理方法：首先停用硝酸酯類藥物、CCB或其他不必要的血管擴張劑。容量不足者利尿劑應減量。低血壓伴低灌注者β-B減量或停用，并重新評估患者臨床情況。

每日稱體重，如在3d內體重增加＞2 kg，應立即增加利尿劑劑量。

若心衰癥狀輕或中度加重，應增加利尿劑劑量。如病情惡化與β-B應用或加量相關，宜減量或退回至前一劑量。

應積極控制加重心衰的誘因，并加強各種治療措施，必要時可短期靜脈應用正性肌力藥，磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動劑更合適，因后者的作用可被β-B拮抗。

多數數周內緩解，某些較嚴重需減量。如無力伴外周低灌注，則需停用β-B，稍后再重新應用或改用其他β-B。但心衰患者出現無力是多因素的，應注意考慮其他原因造成的疲勞。

當患者使用非選擇性β-B時，由于β₂受體被阻斷，支氣管收縮，增加呼吸道阻力，誘發或加重支氣管哮喘的急性發作，因此禁用于支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病肺疾病患者。

但對于慢性左心室功能不全、急性心梗伴發肺部疾病或肺部癥狀較輕患者可選擇應用β₁受體選擇性較高的藥物，用藥后密切觀察患者呼吸道癥狀，如無明顯不適，可逐漸增加劑量，并長期治療。

必須提出的是，這種對β₁受體的高選擇性也是相對的，當使用劑量較大時，仍可表現出對β₂受體的阻斷作用。

對本身存在閉塞性外周血管病患者使用β-B會加劇外周血管收縮，導致肢體溫度降低、肢端蒼白、疼痛及間歇性跛行等癥狀加重。原因在于使用β-B后，患者心輸出量降低，外周血管收縮，肢體循環障礙加重。

理論上講，與糖脂代謝密切相關的為β₂受體，故β-B對β₁受體的選擇性越高，其對糖代謝的影響越小，但隨著用藥劑量的增大，選擇性β₁受體阻滯劑仍然存在劑量依賴性的β2受體阻斷作用。

另外，需警惕β-B可引起外周血管痙攣導致外周肢體發冷，掩蓋低血糖反應。

大劑量β-B長期治療，可明顯抑制β受體，繼而抑制了脂蛋白脂肪酶和卵磷脂膽固醇脂酰基轉移酶的活性，產生對脂質代謝的不良影響，臨床上表現為血甘油三酯、膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇降低。

對β₂受體的阻斷是引起脂質譜異常的主要原因，故患者可選擇β₁高選擇性的受體阻滯劑來減輕脂質代謝異常。

長期使用β-B可使受體上調，如突然撤藥，可加重原病情。

表3  β受體阻滯劑與其他藥物間相互作用

ADR的防治

長期用藥時應定期監測心率、血壓、血糖、心電圖、X線檢查、心功能、肝功能、腎功能和血常規等。