幾乎在任何環境中都可以發現微生物。在人體中，腸道生態系統中發現的微生物數量最多。成人腸道微生物組比其人類宿主包含更多的基因，通常跨越整個分類樹的60多個屬。此外，腸道內的神經元數量僅次于大腦。
近年來，很明顯的發現是，腸道微生物群通過腸-腦軸與大腦進行交流。特別是從動物研究來看，腸道微生物組可以影響多種因素，包括2型糖尿病和重度抑郁癥(MDD)的發展。有趣的是，腸道菌群與抑郁癥相關的幾種生理功能有關；這些功能在圖1中進行了描述。
圖1 在健康和抑郁癥人群中，腸道菌群對腸腦軸的影響。左圖：穩定和平衡的腸道菌群對于正常的腸腦軸信號至關重要。右圖：在重度抑郁癥中，腸道菌群的改變在不同程度上對腸腦軸產生負面影響。
從臨床角度來看，抑郁發作與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)失調有關，相反，抑郁癥狀的改善與HPA軸的穩定有關。腸道菌群在HPA軸的編程和反應中起作用。Sudo及其同事的一項研究表明，微生物群與HPA功能之間存在直接聯系。
除影響HPA軸功能外，微生物群還可以通過激活應激回路的神經元來直接影響中樞神經系統的功能。口腔給藥的研究表明，腸道微生物可以通過激活迷走神經通路來介導應激反應。微生物組的改變也會導致免疫系統的過度激活，產生炎癥細胞因子，這在抑郁癥中是很常見的。最后，抑郁與微生物組產生神經活性代謝物的能力受損和腸屏障功能紊亂有關(見圖1)。
本文從三個方面論述了微生物組與MDD之間的相互作用。首先，討論了影響MDD發病/發展的因素，這些因素也極大地影響了腸道微生物的組成——特別是飲食和壓力生活事件。然后研究了微生物群和MDD之間的相互作用。研究者檢查了表明MDD中微生物群改變的證據，并討論了為什么在MDD治療中應該考慮微生物群。最后，展望未來，并探討微生物群如何成為MDD的治療靶標。
腸道微生物群系與MDD的相關性
腸道菌群是一個高度動態的系統，隨著時間不斷發生變化。在MDD和微生物組的背景下，有兩個特別突出的影響因素——即飲食和壓力。其他因素，如運動和衰老，也已經被證明會影響微生物組的組成。
1、飲食改變腸道微生物群：與MDD的相關性
雖然確切的機制目前還不清楚，但飲食可以顯著地影響腸道菌群的組成。此外，飲食質量也會影響MDD的嚴重程度。
例如，在一項大型橫斷面研究中，攝入葉酸和維生素B12相關的化合物與抑郁癥的嚴重程度呈負相關。在一項涵蓋16項研究的薈萃分析中，其中15項研究屬于非臨床抑郁癥患者，結果發現，飲食干預顯著改善了情緒，但沒有改善焦慮。值得注意的是SMILES試驗，這是一項為期12周的飲食干預，采用改良的地中海飲食來針對成年人的MDD，結果強力證明了飲食可以有效地緩解MDD癥狀。
2、壓力改變腸道微生物群：與MDD的相關性
最近，壓力對微生物群落的影響變得越來越明顯。通常，報告的變化是在α多樣性(定義為生態系統內的多樣性)或β多樣性(定義為生態系統之間的差異)的水平上，而不是涉及受影響的特定微生物。
雖然在這一領域還需要進行大量的人體研究，但現有的證據表明，人類的微生物群落同樣參與了母親和早期生活的壓力，高壓力的微生物群中梭狀芽胞桿菌屬的多樣性增加，這通常與炎癥和疾病有關。
3、影響腸道菌群的其他因素：與MDD的相關性
除了飲食習慣和壓力之外，其他已知的影響腸道菌群的因素也可能會間接影響MDD的發病或發展。這些因素包括晝夜節律、運動和衰老。
研究表明，不僅是微生物群調節晝夜節律，而且晝夜節律紊亂也會影響腸道微生物群。越來越多的文獻還研究了運動對腸道菌群和腸腦軸的影響。特別是，適度的運動已被發現對壓力、免疫和能量平衡有積極的影響。但是，微生物組介導的運動對腦功能和MDD的積極作用的大小和性質仍有待研究。
在老化過程中，微生物群落的穩定性會下降。但是值得注意的是，我們仍然缺乏對衰老的腸道微生物群的準確表征。我們很容易推測微生物群可能處于衰老和情緒的交叉點，然而，這一假設還需要在有針對性的大規模人群研究中進一步驗證。
腸道微生物與抑郁的相互作用
大量的研究，從不同的角度和實驗方法，將腸道微生物組與MDD聯系起來。現在不僅MDD的腸道菌群發生了明顯的改變，而且一些研究也表明，將抑郁個體的菌群轉移到一個健康的嚙齒類動物中，可以引起接受者的抑郁樣行為。
1、腸道微生物組在抑郁癥中發生了改變
近年來，越來越多的研究表明，與健康對照組相比，MDD患者腸道微生物組組成發生了變化，盡管這種變化的具體性質因研究而異。總體上，MDD患者的α多樣性較低，細菌門的豐度較高，通常與炎癥相關，如擬桿菌門。乳酸菌屬和雙歧桿菌屬有時被報道對情緒有積極的影響。
2、腸道微生物組可以轉移抑郁癥
必須指出的是，即使抑郁的微生物群在組成上與普通人群不同，但這本身并不足以斷定微生物群落在MDD發展中發揮了致病作用。抑郁癥樣行為增加的抑郁癥患者和動物的微生物群中的總體趨勢是：α多樣性下降，與促炎狀態相關的微生物相對豐富度增加，以及宿主體內炎癥狀態升高。
MDD治療過程中的腸道微生物組
微生物組的改變可以在不同程度上影響MDD的發生/發展。此外，包括精神藥物在內的一些藥物都可能影響腸道菌群的組成。同樣難以證實和排除的是，人們推測精神藥物的微生物靶向效應可能在這些藥物的作用機制或副作用中發揮影響。最近的一項研究報告稱，腸道微生物黃褐球菌代謝氟西汀并抑制其情緒影響作用。
1、精神藥物影響腸道菌群
在一項大型體外研究中，包括精神藥物在內的幾種藥物影響了人體腸道中常見的40種微生物的生長。雖然這項研究使用的是細菌單培養，因此沒有考慮到微生物組的巨大復雜性，但它表明微生物組的組成將受到這些常見藥物的影響。
有趣的是，抗微生物作用不僅可以表達為抗精神病藥物的副作用，而且也可以作為其抗精神病藥物模式的一部分。許多研究也發現，常見SSRI類藥物具有體外抗菌活性，這再次證實了精神藥物可塑造腸道微生物群的觀點。也許是一時興起，最早研制出的兩種抗抑郁藥異煙肼和異丙酚最初被歸類為抗生素，并作為抗生素在市場上銷售。
2、腸道微生物組影響藥物代謝
全新的藥物微生物學領域關注的是腸道菌群在異種生物(通常是生物系統中不常見的合成分子)代謝中的作用。現在已知包括強心苷、化學療法藥物和免疫療法藥物在內的幾個藥物類別由腸道菌群代謝，但目前沒有證據表明微生物干擾如何影響精神藥物的代謝。現在需要更多的研究，特別是考慮到一些精神藥物可以在體內和體外改變腸道微生物群的組成。
展望未來：可能的方法
在認識到微生物組和大腦之間存在一種持續的雙向關系之后，我們有理由認為微生物組是MDD的治療目標。MDD是一種復雜的疾病，許多患者對抗抑郁治療沒有反應，而其他一些患者則是有反應但沒有完全緩解。任何替代方法都應該考慮其治療價值，無論是與傳統的抗抑郁藥物聯合治療還是單獨治療。因此，微生物組代表了治療MDD的潛在靶點。
1、補充腸道微生物組來改善抑郁
除了飲食干預，旨在改變微生物組組成的治療可分為兩類：益生元和益生菌。益生元被定義為人類不能消化的食物(如纖維)，并且對宿主的微生物組有有益作用。益生菌是對宿主有益的活的微生物。當益生元和益生菌同時使用時(這種情況越來越多)，就會使用“合生元”一詞。專門為改善心理健康而設計的微生物組干預被稱為心理生物學。事實上，已有大量研究報告了特定益生菌對情緒的有益影響。
必須強調的是，像任何治療方法一樣，類型和數量很重要。同樣重要的是，在臨床前模型中觀察到的有益效果需要在人類環境中進行復制和確認。在微生物學等相對較新的領域，批判的態度和精心設計的試驗是不可或缺的。
2、糞便微生物組移植治療MDD
在尋找潛在療法時，來自健康志愿者的糞便微生物組移植即代表了一種可行的方法。正如本綜述前面所討論的，微生物組特征，如微生物組成的改變，或α多樣性，通常與MDD癥狀相關。糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）已顯示可以將這些特性轉移給受體。
雖然還沒有專門的研究，但最近一項關于FMT對炎癥性腸病影響的研究報告稱，健康微生物組接受者的情緒得到改善，表明這項技術具有潛在的臨床意義。還需要進行更多的研究，以確定是微生物還是它們的代謝物通過FMT技術產生了有益的影響。
總結
這篇綜述旨在向那些熟悉MDD的神經學和精神病學領域的人介紹微生物組及其在疾病中的潛在作用。盡管研究還處于早期階段，還有很多尚待了解，但微生物組為開發潛在的MDD新策略提供了新的途徑。
在整個綜述中，研究者強調需要對抑郁癥和微生物組進行更專門的人體研究。現有的許多人類研究樣本量較低，這可能是腸易激綜合癥等混雜因素造成的。迫切需要對臨床相關人群進行機理研究。
在這方面，具有多個微生物組收集時間點的隨機、對照試驗是梳理出因果關系的關鍵。此外，需要對益生菌，益生元和其他針對微生物群的干預措施進行縱向研究，以驗證這種心理生物學方法。
參考文獻
Bastiaanssen T F S, Cussotto S, Claesson M J, et al. Gutted! Unraveling the Role of the Microbiome in Major Depressive Disorder[J]. Harvard Review of Psychiatry, 2020, 28(1): 26-39.
