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    病毒簡史系列（五）
    
                    
                    
                    
                    
    
                         weiming1945
                        
                        
                        2020-02-25
                        
                            
                        
                    
    
                    
    
                        
                        
    
                    
    
                    
                    
    
                        
    
                            
                        
    
                        
    
                            
                                
    
                                    
                                        
    

                                        
                                        

                                        
    一個公眾號的態度
    敵人的敵人就是朋友？
    古時候，人們有時會把蝎子、蜈蚣、蟾蜍等能產生毒素的生物作為藥材給病人服用，希望以此到達“以毒攻毒”的目的。
    以現代醫學的眼光來看，這樣做的效果跟靠吃腰子來補腎的療效差不多。
    不過其中所蘊含的“敵人的敵人就是朋友”的理念，對今天的我們依然還有借鑒意義。

    1

    在很早以前，人們便發現可以通過接種牛痘病毒來治愈天花。
    但麻煩的是，牛痘病毒只能從免疫過的人或者牛體內分離出來，無法實現量產。
    于是，當時的人們就在努力探索用怎樣的方式才能更快地獲取牛痘病毒。
    1915年，英國醫生弗雷德里克·特沃特計劃通過感染實驗室培養皿里的細胞，來更快地生產牛痘病毒。
    但他的實驗失敗了，因為細菌污染了培養皿。
    但在這之后，特沃特發現了一個奇怪現象——培養皿里出現了一些亮亮的斑點。
    他用顯微鏡觀察亮斑，發現里面全是死去的細菌。
    是什么原因導致了這些細菌的死亡？
    特沃特提出了幾種猜想，其中包括這些細菌可能是被某種病毒殺死的。
    但在當時的人們看來，無論是細菌、病毒還是寄生蟲，都是一丘之貉，是造成人類生病死亡的元兇。
    所以，“病毒會感染細菌”的這個想法聽上去實在太過激進，連特沃特本人也不相信這種可能。
    兩年后，加拿大裔醫生費利克斯·德雷勒也觀察到了相同的現象。
    而德雷勒相信這種可能是真實存在的。

    2

    1917年，德雷勒在部隊當醫生，照顧那些因痢疾垂死掙扎的法國士兵。
    為了更詳細地研究瘧疾，德雷勒醫生取了一些生病士兵的糞便。
    他使用極細的濾網過濾糞便，致病的痢疾桿菌和其他細菌無法通過濾網，這樣，德雷勒醫生就得到了一些澄清透明的液體。
    然后他把這些液體滴在含有痢疾桿菌的培養皿上，過了幾個小時，德雷勒醫生發現菌落上出現了透明的小斑點。
    接著，德雷勒醫生從這些斑點上取樣，接種到新的痢疾桿菌上，培養皿上再次出現新的亮斑。
    這個實驗表明：的確存在某種病毒可以消滅細菌。
    德雷勒給它們起名叫“噬菌體”。
    盡管如此，很多科學家依然不能接受這個結論，其中包括1919年諾貝爾獎獲得者、法國免疫學家朱爾·博爾代。
    博爾代選擇大腸桿菌菌株作為實驗對象，重復德雷勒的實驗，結果發現在大腸桿菌的培養皿中沒有出現白色的亮斑。
    因此博爾代認為，大腸桿菌沒死，說明濾過液里并沒有什么噬菌體。
    之后，德雷勒和博爾代兩人展開了激烈的論戰。
    直到20世紀40年代，能夠看到病毒的電子顯微鏡的出現，才給兩人的爭論畫上了一個句號。
    借助顯微鏡的觀察，科學家親眼看到了病毒是如何剿滅細菌，事實證明德雷勒是對的。

    3

    這個被命名為噬菌體的病毒，有著小盒子一樣的外殼，里面包裹著盤繞在一起的基因組，整個小盒子下面長著幾條蜘蛛腿一樣的爪。
    噬菌體落在細菌表面后，會在上面鉆一個洞，把自己DNA注入進去。
    現在人們已經知道，噬菌體有很多種，而不同種噬菌體和它們對應宿主之間的關系也不盡相同。
    德雷勒觀察到的是一種比較兇狠的類型，科學家管它們叫“溶菌性噬菌體”，處于這種狀態的噬菌體在增殖的過程中就會殺死宿主。
    而博爾代觀察到的是一種比較友善的類型，也叫溫和性噬菌體。
    溫和性噬菌體在增殖過程中，往往不會立刻造成宿主死亡。
    （如同在《病毒簡史系列（四）》里面所說的，病毒不是為了毀滅宿主才存在的，能與宿主和諧共處，才是最佳策略）
    但溫和性噬菌體偶爾也會變得狂暴，在利用宿主復制自己后，像溶菌性噬菌體一樣爆裂而出，去感染更多細胞。
    不過在人們認識到這些事實之前，德雷勒醫生已經開始用噬菌體給病人治病了。

    4

    一戰期間，他觀察到當士兵從痢疾或其他疾病中康復之后，他們糞便中噬菌體的量都會增加。
    于是德雷勒猜想，如果給病人體內注入更多噬菌體，病人是否能更快康復了？
    但在此之前，德雷勒得先證明噬菌體對人體本身是無害的。
    德雷勒自己吞下一些噬菌體，發現沒有不良反應，接著又把噬菌體注射到自己的皮下，發現自己也沒有生病。
    于是德雷勒正式開始用噬菌體給病人治病。
    據他報告，噬菌體幫助人們治好了痢疾和霍亂。
    后來，四名乘客在一艘行駛到蘇伊士運河的法國游船上感染了腺鼠疫（黑死病），德雷勒用噬菌體給他們治療，竟然讓他們全部康復。
    德雷勒的噬菌體療法讓他名聲大噪，研制的噬菌體藥物開賣了，銷售這種新藥的公司就是我們現在熟知的歐萊雅。
    當時的人們用德雷勒醫生的噬菌體治療皮膚損傷和腸道感染。
    但沒過多久，德雷勒發明的噬菌體療法就被打入冷宮。
    一方面，靠服用活的病毒來給身體治病，這個做法在當時的人們看來還是太過瘋狂。
    另一方面，20世紀30年代，抗生素的出現讓人類有了別的選擇。
    畢竟抗生素不是活的生物，而是真菌或細菌合成的化學物質或蛋白質，治愈細菌感染的效果也非常好。
    在療效相同的情況，人們自然更傾向于使用抗生素。

    5

    1949年，德雷勒醫生離世，但他的夢想沒有隨之消散。
    20世紀20年代，德雷勒醫生曾造訪蘇聯并會見了一些科學家，希望組建一個研究機構以專門研究噬菌體療法。
    1923年，他幫助這些科學家在如今格魯吉亞共和國的首都第比利斯創建了“Eliava噬菌體、微生物和病毒研究所”。
    在它的鼎盛時期，研究所雇用了1200名員工，專門制造噬菌體，每年的產量達到幾噸。
    第二次世界大戰期間，蘇聯把噬菌體粉末和用噬菌體制造的藥片運到前線，發放給感染的士兵。
    1963年，在德雷勒去世后的第14年，Eliava研究所開展了有史以來最大規模的臨床試驗，想看看噬菌體在人體內究竟能發揮多大的作用。
    研究所從第比利斯招募了30769名兒童，其中一半的實驗組被試每周服下一片痢疾桿菌噬菌體藥片，另一半對照組吃的是糖做的藥片。
    科學家對這些孩子進行了為期109天的跟蹤。
    最終的統計顯示，服用糖丸的孩子里，6.7‰感染了痢疾；而服用噬菌體藥丸的孩子，患病率只有1.8‰。
    也就是說，服用噬菌體讓患病率降低到了不服用噬菌體患病率的26.3%。
    但是由于蘇聯政府的保密策略貫徹得太過給力，在格魯吉亞以外，很少有人知道這個驚人的試驗結果。
    直到1989年蘇聯解體之后，試驗才逐漸得到披露，雖然影響范圍并不大，但這個試驗的確吸引了一群特別有鉆研精神的西方科學家投入噬菌體療法的研究中。
    他們希望通過自己的努力，讓世界放下長久以來對噬菌體療法的偏見，也啟用這種療法。

    6

    直到今天，噬菌體療法的擁護者和反對者依然為此辯論著。
    尤其是隨著抗生素的大量使用，有抗性細菌的數量也在與日俱增。
    我們必須面對這樣的一個現實：在不遠的未來，抗生素將不再是我們抗擊細菌的主力武器。
    而面對細菌的演化能力，抗生素毫無辦法，但噬菌體或許能打開一條新的天地。
    畢竟能演化的不只有細菌，噬菌體也在不斷演化。
    在噬菌體自我復制的同時，也會不斷產生新的突變，其中某些突變就可能幫助噬菌體突破細菌的抗性。
    更重要的是，科學家能夠主動參與到這個過程，他們可以從數千種不同噬菌體中挑選對付某一種感染的最好武器，甚至可以主動改造噬菌體的DNA，讓它們獲得對付細菌的新方法。
    首例成功改造用來對付細菌的噬菌體出自波士頓大學的生物學家詹姆斯·柯林斯和麻省理工學院的盧冠達之手，二人于2008年聯合發表了改造的細節。
    這種新噬菌體對付細菌特別有效，是因為它被改造成能直接攻擊細菌的生物膜。
    生物膜是細菌合成的一層黏黏的、富有彈性的保護膜，抗生素和噬菌體穿不過這層膜，也就無法傷害到細菌。
    柯林斯和盧冠達從過往的科學文獻中尋找能幫助噬菌體破壞生物膜的基因，他們發現細菌本身就編碼了一些酶，能降解生物膜。
    柯林斯和盧冠達從這些能降解生物膜的酶中挑出一種，合成了它的編碼基因，再把這段基因整合到噬菌體的基因組中。
    科學家把改造過的噬菌體感染到大腸桿菌上，噬菌體果然迅速突破生物膜的阻擋，打入位于最外面的一層大腸桿菌內部，開始源源不斷地生產噬菌體和對抗自身的酶。
    這種經過改造的噬菌體可以消滅99.997%包覆在生物膜之中的大腸桿菌，消滅率大約是改造前的100倍。
    如今，距離德雷勒醫生發現噬菌體已經過去了一個世紀之久，這些病毒或許終有一天可以正式成為現代醫療的一部分。
    
                                        		
                                
    
                                
                        
    
                    
    



                
    
                
    
                    
                    
                        
    
                            
                                
      
                                  		
                        
      
                          
                
      
                
      
                
                
                
      
                
      


                

                
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