【EAU2020】非肌層浸潤性膀胱癌指南（上）

3.5 膀胱原位癌及其分類

膀胱原位癌是一種扁平、高級別的非浸潤性尿路上皮腫瘤。除非通過活檢，原位癌很容易在膀胱鏡檢查時被漏診或誤診為炎性病變。原位癌常為多發病灶， 除膀胱外，也可見于上尿路、前列腺腺管及前列腺部尿道。

膀胱原位癌的臨床分類：

·原發性: 孤立的原位癌，無伴發或既往的乳頭狀瘤病史，亦無原位癌病史。

·繼發性: 膀胱腫瘤而非原位癌的患者在隨訪中發現的原位癌。

·伴發性: 伴發于任何類型膀胱腫瘤的原位癌。

3.6 觀察者自身或觀察者間有關腫瘤分期、分級的差異

有關原位癌的診斷，病理學家間僅能就70-78%的病例能夠達成到一致(LE: 2a)；對于T1與Ta腫瘤的診斷，無論是應用1973還是2004分類系統，不同觀察者所得出的結論間也存在者差異。總體上，診斷的一致性在50%-60%間(LE: 2a)。根據已經發表對照研究結果，WHO 2004分類系統并未顯示出較1973分類系統能夠有更好的可重復性。

3.7 其它病理學指標

TURB標本中淋巴血管侵犯的征象與病理分期的升高和不良預后有關(LE: 3)。

某些尿路上皮腫瘤組織學變異（微乳頭樣、漿細胞樣、肉瘤樣）常提示預后不良(LE: 3)。

某些分子標志物的出現與腫瘤預后有一定的關系，如以分子改變為基礎的患者預后分層等顯示出一定的前景，但方法比較復雜，目前還不適于常規開展。

3.8 膀胱癌分類證據與指南匯總

4. 診斷

4.1 病史

需要對患者的病史有深入的了解。

4.2 癥狀和體征

血尿是非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的最常見癥狀，而首次就診即有的肉眼血尿常提示較腫瘤侵犯深度更淺的非肉眼血尿者有更高的腫瘤病理分期。膀胱原位癌患者常伴有下尿路癥狀，尤其是排尿刺激癥狀等。

4.3 體格檢查

盡管并不是發現非肌層浸潤性膀胱癌的直接方法，但以泌尿系為重點的體格檢查是必要的。

4.4 影像學檢查

4.4.1 CT尿路成像（CTU）與靜脈腎盂造影（IVU）

CT尿路成像能夠顯示尿路充盈缺損和/或尿路積水等征象，可用于乳頭狀瘤的診斷。

無CT檢查手段時，靜脈腎盂造影可作為一種替代檢查手段(LE: 2b)，但更適于肌層浸潤性膀胱癌和上尿路的尿路上皮癌。較IVU，CTU能夠提供更多的診斷信息（包括淋巴結及周圍器官狀況）。

由于發現有意義病變的幾率不高，明確膀胱腫瘤的診斷后，繼續行標準的CTU或IVU檢查的意義尚值得商榷(LE: 2b)。CTU或IVU檢查發現上尿路尿路上皮癌的陽性率較低(1.8%)，但發現膀胱三角區腫瘤的陽性率可提高至7.5% (LE: 2b)。對于多發和高風險的膀胱腫瘤患者，其隨訪期間發生上尿路尿路上皮癌的風險較高(LE: 2b)。

4.4.2 超聲檢查

對于上、下尿路病變，超聲檢查具有一定的敏感性，可以作為體格檢查外的輔助檢查手段 (LE: 3)，但不能可靠地排除上尿路尿路上皮癌，更不能替代CT檢查。

4.4.3多參數磁共振成像

對于膀胱癌的診斷和分期，多參數磁共振成像的作用尚未明確。最近，有關MRI診斷膀胱癌的標準化方法已經見諸報道，但仍需進一步驗證。

單獨依靠影像學(CTU、IVU、US或 MRI)檢查，不能對膀胱原位癌做出診斷(LE: 4)。

4.5 尿液細胞學檢查

尿液或膀胱灌洗液中脫落腫瘤細胞的檢測對診斷G3或其它高級別膀胱腫瘤具有較高的敏感性(84%)，但對G1/LG 腫瘤的敏感性較低 (16%，對膀胱原位癌的敏感性為28%-100% (LE: 1b)。對于HG/G3腫瘤，細胞學檢查較為實用，特別是可以作為膀胱鏡檢查的輔助手段。脫落細胞學檢查的陽性結果可提示整個尿路中任何部位的尿路上皮性腫瘤，但陰性結果并不能除外腫瘤的存在。

不同的檢查者，可能對尿液脫落細胞學檢查的結果給出不同的解釋(LE: 2b)，而細胞數量過少，合并尿路感染、結石或膀胱灌注治療等，都可能對檢查結果的判讀產生影響，但對于有經驗的檢查者，其特異性可超過90%。

2016年，巴黎工作組發表了有關尿脫落細胞學診斷分類的標準報告系統：

·足夠且適量的尿液標本(Adequacy，足夠、恰當)；

·高級別尿路上皮腫瘤陰性(Negative)；

·非典型尿路上皮細胞 (AUC)；

·可疑高級別尿路上皮惡性腫瘤(Suspicious)；

·高級別尿路上皮惡性腫瘤(HGUC)；

·低級別尿路上皮腫瘤low-grade urothelial neoplasia (LGUN).

有關尿脫落細胞學診斷分類的巴黎系統，已經在幾項回顧性分析中得到驗證。

有關尿液搜集的方法，可參見本指南的5.9節。

平板離心機甩片制備染色標本可滿足尿液脫落細胞學檢查需要。對于存疑病例，重復檢查是必要的(LE: 2b)。

4.6 尿液分子標志物檢測

由于尿液脫落細胞學檢查的低敏感度和低陰性預測價值，目前已有多種尿液分子標志物正處于研究中，但尚未被正式應用于診斷或隨訪觀察中，亦未被列入臨床指南。

根據現有的研究結果，可以得出以下結論：

·與尿液脫落細胞學檢查相比較，敏感性提高，但特異性較低(LE: 3)。

·良性病變或既往BCG灌注治療史可能對尿液分子標志物的檢測結果產生影響(LE: 1b)。

·對尿液分子標志物敏感性和特異性的需要主要來自于臨床（篩查、初診、隨訪[高、低/中風險]） (LE: 3)。

·尿液分子標志物檢測結果間的較大差異及其較差的可重復性與患者選擇及所需復雜實驗室檢測條件有關。

·對于膀胱或上尿路內鏡檢查陰性患者，陽性的尿液脫落細胞學、UroVysion (FISH)、NMP-22或FGFR3/TERT等分子標志物，或腫瘤微衛星灶分析等結果，可能預示腫瘤的復發或進展(LE: 2b)。

日益增多的有關基于不同分子通路的復合分子標志物的研究結果，已經見諸報道。

4.7 尿液脫落細胞與分子標志物的潛在應用方向

4.7.1 膀胱高危人群篩選

已經有關于使用血尿試紙條、FGFR3、NMP22或UroVysion（FISH）篩查高危膀胱癌患者的報道，但由于普通人群中膀胱癌的發病率較低，加之試劑開發周期較短，一定程度上抵消了應用的可行性和經濟性。

4.7.2 血尿或其它膀胱癌相關癥狀患者的發現（基本檢測）

對于膀胱癌的診斷，比較一致的觀點是，目前尚未有任何試劑檢測方法可以替代膀胱鏡檢查。但是，尿液脫落細胞學檢查或分子標志物檢測可以作為膀胱鏡檢查的輔助手段以發現遺漏的腫瘤，尤其是膀胱原位癌。因此，對高級別膀胱腫瘤的敏感性和特異性就顯得十分重要。

4.7.3 非肌層浸潤性膀胱癌患者生存率

對于尿液脫落細胞與分子標志物檢查在NMIBC隨訪中的作用，已經進行了相關研究。

4.7.3.1 高危非肌層浸潤性膀胱癌

隨訪中，對高危病例應盡早發現，遺漏的腫瘤應當盡量減少。因此，對于此類患者的最好隨訪策略應當包括經常性的膀胱鏡檢查和尿液脫落細胞學檢查。

4.7.3.2 低/中危風險非肌層浸潤性膀胱癌隨訪

為減少隨訪中的膀胱鏡檢查次數，在腫瘤發展至體積增大和數量增多前，可將尿液腫瘤標志物檢測可作為監測復發的方法（LE: 1b）。

根據現有資料，在一般情況下，尚無尿液標志物能夠替代或減少隨訪中的膀胱鏡檢查。一項前瞻性隨機研究發現，陽性的尿液標志物（微衛星分析）檢測結果，有助于提高隨訪中膀胱鏡檢查的準確性(LE: 1b)，因而支持隨訪過程中在膀胱鏡檢查前進行輔助性尿液標志物檢測的做法（見 7.1節）。

4.8 膀胱鏡檢查

乳頭狀膀胱癌的診斷有賴于膀胱鏡觀察，以及鉗取或切除的膀胱活組織病理學檢查。膀胱原位癌的診斷，則需要膀胱鏡、尿液脫落細胞，以及膀胱多點活組織病理學檢查。

初次膀胱鏡檢查可以在門診進行。配合使用尿道內麻醉潤滑劑時，患者對軟性膀胱鏡檢查的耐受性較硬性膀胱鏡更好，尤其更適于男性患者 (LE: 1b)。

圖 5.1: 膀胱示意圖

4.9 非肌層浸潤性膀胱癌初診證據與指南總結

4.10 TaT1 期膀胱腫瘤的經尿道切除

4.10.1 切除程序規劃

TURB的目的是正確診斷并切除全部可見的病灶，是診斷和治療膀胱癌的關鍵步驟。TURB應當系統性、按步驟進行(見 4.14節)。

TURB關鍵步驟包括，鑒別出腫瘤風險因素（腫瘤數量、大小、多灶性、形態特點，原位癌是否存在，復發或是初發腫瘤），確定臨床腫瘤分期（麻醉下的雙合診，確定臨床腫瘤分期），恰當的切除（直視下完全切除，腫瘤基底部膀胱肌層的可見性），以及對手術并發癥（膀胱穿孔）的及時發現等。為確定體積較大腫瘤的大小，可以將電切環作為參考，其末端寬度一般約1.0cm。對于膀胱腫瘤的形態特點，可以描述為“廣基”、“結節”、“乳頭狀”或“扁平”等。

4.10.2 腫瘤切除技術

4.10.2.1 外科切除策略(分片狀/碎塊狀，整塊切除)

完整切除腫瘤是獲得準確診斷的必要條件，而碎塊化或整塊化都可以徹底切除腫瘤。

4.10.2.2 切除質量評價

研究證實，切除的膀胱腫瘤標本中，逼尿肌組織的缺乏與腫瘤殘留、早期復發及腫瘤分期被低估的風險顯著相關（LE: 1b）。切除的膀胱腫瘤標本中，逼尿肌組織的存在是一項規定性的質量標準（TaG1/LG 腫瘤除外）。

豐富的手術經驗有助于提高TURB的手術效果，這一點也恰好支持制訂技術訓練規劃的重要性。在模擬器中進行虛擬手術訓練是一項新生事物，其在教學過程的作用仍有待于進一步確立。

4.10.2.3 單極與雙極電切

較之于單極電切，使用雙極電切的目的在于降低手術并發癥（如，由于閉孔神經刺激導致的膀胱穿孔等）的發生率，并且使所獲切除病理標本的質量更好。當前，對于效果仍存有爭議。

4.10.2.4 門診電凝與激光汽化

對于有體積較小、TaLG/G1的膀胱腫瘤病史患者，可以在門診以電凝或激光汽化的方式處理小體積的復發性乳頭狀膀胱腫瘤 (LE: 3)。目前，尚無以評估其腫瘤學預后為目的的前瞻性對照研究結果。

4.10.2.5 經尿道前列腺切除手術同期進行小體積乳頭狀膀胱腫瘤切除

有關經尿道前列腺切除術中因膀胱鏡檢查而發現的乳頭狀膀胱腫瘤的處理結果，現有資料有限且屬回顧性。如果腫瘤外觀呈乳頭狀，體積小且數目較少，首先切除膀胱腫瘤后再進行前列腺切除應該是可行的，但目前尚無有關其腫瘤學風險評估資料可提供。

4.10.3 膀胱活檢

膀胱原位癌可表現為膀胱粘膜中的天鵝絨樣的紅色區域，較難與炎癥改變相鑒別，或者根本無法被觀察到。因此，對異常部位的病理活檢是必須的。然而，在尿液脫落細胞學檢查陽性或者有HG/G3非肌層浸潤性膀胱癌病史但無乳頭狀腫瘤表現者，推薦對外觀正常的膀胱粘膜進行映射活檢（mapping biopsies）。

在選擇有代表性的膀胱粘膜的映射點時，活檢部位應包括膀胱三角區、頂部、右側及左側壁、前壁及后壁。有條件時，光動力學診斷（Photodynamic diagnosis，PDD）是一種靶向導引活檢部位的實用方法。

4.10.4 前列腺部尿道活檢

非肌層浸潤性膀胱可累及前列腺部尿道和前列腺腺體導管。Palou等報道，在128例男性T1G3 膀胱癌病例中，前列腺部尿道腺管原位癌的比例達11.7% (LE: 2b)。

存在膀胱原位癌及多發腫瘤時，如果腫瘤位于三角區或膀胱頸部，則前列腺部尿道或前列腺導管受累的風險較高 (LE: 3b)。有鑒于此，在某些病例中進行前列腺部尿道活檢是有必要的（見4.14節中推薦內容）。

4.11 腫瘤可視化新方法

作為標準方法，膀胱鏡檢查和膀胱腫瘤切除均在白光下進行。但是，白光下可能會因腫瘤不可見而導致漏診，需要探索新的觀察方法。

4.11.1 光動力診斷（熒光膀胱鏡）

光動力診斷需要在膀胱灌注5-氨基酮戊酸（5-aminolaevulinic acid，ALA）或6-甲基乙酰丙酸（hexaminolaevulinic acid，HAL）后進行。研究證實，熒光引導下的活檢或切除手術過程，較傳統方法更容易發現惡性腫瘤，尤其是原位癌 (LE: 1a). 系統回顧與薈萃分析結果顯示，對于群體估測值，無論是在患者水平(92% vs.71%)還是活檢水平(93% vs. 65%)上，光動力診斷方法較白光內鏡檢查具有更高的敏感性。但是，一項前瞻性隨機試驗并未能證實已知尿脫落細胞學陽性患者術中一定有更高的檢出率。

光動力診斷的特異性低于白光下膀胱鏡診斷（63% vs. 81%）。炎癥、近期膀胱腫瘤切除或BCG灌注治療的前3個月等，可能導致假陽性的檢查結果(LE: 1a)。

有關ALA或HAL引導的熒光膀胱鏡檢查在經尿道膀胱腫瘤切除術后復發監測方面的益處，已經有相關前瞻性隨機試驗結果。一項包括2906例患者的14個（6個使用5-ALA、9個使用HAL）隨機對照研究結果顯示，近期和遠期的膀胱腫瘤復發率均有下降，但在腫瘤進展和死亡率方面未見有顯著性差異。分析結果也表明，在研究方法和資料可能有潛在的偏倚(LE: 1a)。

另有一項隨機對照研究結果顯示，與白光相比，熒光引導下的經尿道膀胱腫瘤切除有助于減少腫瘤的復發和進展。但是，該結果仍有待于進一步驗證。

4.11.2 窄帶成像

窄帶成像（In narrow-band imaging, NBI）技術，能夠使正常尿路上皮與血運豐富的腫瘤組織間的對比更為明顯。有隊列研究和小規模的前瞻性隨機試驗結果證實，窄帶成像引導膀胱軟鏡檢查和膀胱活檢或腫瘤切除手術，能夠提高腫瘤的檢出率（LE: 3b）。一項隨機對照研究結果顯示，窄帶成像技術的使用能夠降低術后膀胱腫瘤的復發率。盡管研究的最終結果并未發現有統計學意義上的差異，但對降低低危患者(pTa/LG, < 30mm, 非CIS)術后3個月和12個月復發率方面仍是有益的（LE: 1b）。

4.12 二次切除

4.12.1 殘余腫瘤的發現和腫瘤分期上調

TaT1膀胱腫瘤，初次經尿道切除術后殘余腫瘤的存在具有非常高的風險(LE: 1b)。

最近一項囊括8409例Ta/HG 及T1膀胱癌病例的系統性評價分析結果顯示，51%的病例存在殘余膀胱腫瘤，T1腫瘤中約8%的分期較實際過低。同時，Ta病例也存在較高的殘余腫瘤風險，但確實該結果所依據的病例數量相對有限。多數殘余腫瘤均位于原發腫瘤所在部位（LE: 1a）。

另一項對3556例T1膀胱腫瘤病例的薈萃分析結果顯示，即使在切除標本可見逼尿肌組織的亞組中，術后仍有發現殘余腫瘤和進展至浸潤性膀胱腫瘤的現象，其比例分別達58%和11%。

4.12.2 二次切除對治療結果的影響

二次經尿道膀胱腫瘤切除手術能夠腫瘤無復發生存率（RFS）（LE: 2a），提高BCG灌注治療效果（LE: 3），并且進一步提供診斷信息（LE: 3）。

一項多中心回顧性分析，在BCG治療的2451例T1G3/HG 病例中，有935例接受了二次切除，結果顯示，第一次手術標本中未見逼尿肌組織的患者能夠從中獲益，能使無復發生存率、無進展生存率及總生存率得到提高（LE: 3）。

4.12.3 二次手術時機

回顧性評價結果顯示，初次手術后14-42天內進行的二次手術較43-39天內進行者有延長無復發生存率和無進展生存率的意義（LE: 3）。基于上述結果，可有選擇性地針對不同患者在初次術后2-6周進行二次切除手術（有關病例選擇問題，見5.14節）。

4.12.4 二次手術記錄

二次手術結果（殘余腫瘤及過低的分期）反映二次手術的質量，而二次手術的目的就是為了提高初次手術的質量。因此，有必要記錄二次手術內容。

4.13 病理報告

對經TURB手術和活檢獲取的腫瘤標本進行病理學檢查是明確診斷和制訂正確治療決策的必要程序，泌尿外科專家需要與病理學專家密切合作，高質量的病理標本和臨床信息是正確病理診斷所必須的。標本中足夠的逼尿肌組織對確定腫瘤的病理分期是必要的。為獲取全部相關信息，對腫瘤標本的獲取、處理和評價需要遵循一定的原則（見5.14節）。對于疑難病例，可以考慮請增加一位有經驗的泌尿生殖病理學家參與診斷。

4.14經尿道膀胱腫瘤切除、活檢及病理檢查相關證據與指南匯總

原文鏈接：https:///guideline/non-muscle-invasive-bladder-cancer/