張新教授：EP治療方案能達(dá)60%-70%緩解率，而小細(xì)胞肺癌的5年生存率無(wú)明顯提升，原因到底在哪？丨...

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）經(jīng)過(guò)近年精準(zhǔn)治療的快速發(fā)展后，「肺癌變慢病」已不再遙遠(yuǎn)，但為何小細(xì)胞肺癌（SCLC）一直未能實(shí)現(xiàn)如此進(jìn)展？SCLC的5年生存率無(wú)明顯提升原因到底在哪？在講SCLC的治療變遷前，首先了解一下它的基本情況。

SCLC在不同醫(yī)院、不同區(qū)域、不同國(guó)家，甚至不同時(shí)間段、不同選擇標(biāo)準(zhǔn)，其在肺癌中的占比可能有所區(qū)別。如：國(guó)內(nèi)自1991年到2005年，CDC幾乎沒有做系統(tǒng)相關(guān)數(shù)據(jù)采集，上海十幾年前才將腫瘤登記歸口到市CDC，而且很長(zhǎng)一段時(shí)間只登記本地戶口的數(shù)據(jù)。因此，我們能查到的一些早期數(shù)據(jù)可靠程度較低。一般認(rèn)為，SCLC在所有肺癌中占比率為15%-20%。

SCLC通常劃分為局限期和廣泛期。兩者生存差異較大，局限期病人如加上放療，小部分甚至可達(dá)臨床治愈的效果，廣泛期生存期遠(yuǎn)不如局限期。一組關(guān)于SCLC生存率發(fā)展史的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：美國(guó)SCLC 的5年生存率，1975-1977年為3.6%；2003-2009年增至6.5%。美國(guó)經(jīng)過(guò)30多年發(fā)展，SCLC的5年生存率提升不到3個(gè)點(diǎn)。如何解讀這組數(shù)據(jù)？

幾個(gè)要素要注意到：1、這些數(shù)據(jù)將早、晚期，甚至診斷后未治療的數(shù)據(jù)放在一起，因此總體生存率上升不高，受這些因素影響；2、生存率上升不高與缺乏有效治療手段有關(guān)；3、統(tǒng)計(jì)的SCLC人群受構(gòu)成比的影響，如早期診斷多則治療效果更好，即使治療手段沒有改變，但可因診斷方式的改變，同樣得到更好的預(yù)后。以NSCLC為例：低劑量CT篩查做得較多，可發(fā)現(xiàn)更多小結(jié)節(jié)，如磨玻璃結(jié)節(jié)。這些病人通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)后進(jìn)行手術(shù)，生存率無(wú)疑很高。早期病人構(gòu)成比的提高對(duì)總體生存率的提高很有利。這就告訴我們，通過(guò)診斷手段的提高，即使治療還不能得到特別大的改良，總體生存率依然能得到提升。

SCLC的5年生存率無(wú)明顯提升的原因，歸結(jié)如下：第一、由于SCLC本身特點(diǎn)所導(dǎo)致。SCLC惡性程度高，容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，生長(zhǎng)速度快，確診時(shí)大部分已到廣泛期；第二、與治療手段進(jìn)展緩慢相關(guān)。數(shù)十年來(lái)，NSCLC的化療方案發(fā)展到第三代含鉑方案，相比一、二代化療藥有很大提高，而SCLC一線治療一直沿用EP（或EC）方案，其他方案無(wú)論做過(guò)多少臨床實(shí)驗(yàn)，很少能超過(guò)EP方案。靶向治療給NSCLC帶來(lái)革命性改變，SCLC幾乎無(wú)精準(zhǔn)治療到靶向藥物。在免疫治療方面，NSCLC無(wú)論臨床適應(yīng)證還是總體療效都優(yōu)于SCLC。

實(shí)事求是講，SCLC治療進(jìn)步不大，生存率低，根本原因在于我們沒有把它的特點(diǎn)、機(jī)制、分型和個(gè)體化研究明白。

第一，研究投入不夠。無(wú)論醫(yī)藥公司還是其他相關(guān)研究者，總想抓大頭，抓主要矛盾。由于NSCLC占85%，SCLC占15%，很多人自然不會(huì)把SCLC當(dāng)做主要研究方向。SCLC雖說(shuō)有很多不利的特點(diǎn)，如發(fā)展快、轉(zhuǎn)移早，但同時(shí)它也有其有利的方面，如對(duì)放化療非常敏感，即使比較便宜的藥物，有些病人同樣可得到長(zhǎng)期生存。一個(gè)印象深刻的病例：約20年前，復(fù)旦大學(xué)（當(dāng)時(shí)名為上海醫(yī)科大學(xué)）校園門口有一個(gè)修鞋皮匠，經(jīng)濟(jì)收入十分微薄，不幸罹患SCLC。他僅接受很便宜的EP方案方案治療，十幾年都活得很好。這樣的病例并不罕見。因此我們分析，既然SCLC具有對(duì)放化療非常敏感的有利特點(diǎn)，是否能通過(guò)深入地研究它的耐藥機(jī)制，能否對(duì)耐藥問(wèn)題找到應(yīng)對(duì)辦法、從而改觀SCLC的長(zhǎng)期生存率呢？同樣，SCLC靶向治療沒有大的進(jìn)展，是不是我們沒有花大力氣去找到精準(zhǔn)的靶位呢？

第二，忽略小細(xì)胞肺癌的復(fù)雜性。現(xiàn)在籠統(tǒng)地叫它SCLC，但SCLC有更多分型，如燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型等，SCLC與NSCLC之間還有相互轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。有的NSCLC病例開始用靶向藥物EGFR-TKI治療效果很好，過(guò)一段時(shí)間發(fā)生耐藥，研究發(fā)現(xiàn)百分之十幾的耐藥機(jī)制是發(fā)生了小細(xì)胞轉(zhuǎn)化。為什么會(huì)轉(zhuǎn)化？轉(zhuǎn)化后EGFR-TKI為什么失效？這些都表明對(duì)SCLC分型、個(gè)體化方面研究不夠。SCLC按常規(guī)講乍一看全部都是SCLC成分，但病理上如果再做仔細(xì)分析，比如電鏡分析，或根據(jù)有些免疫組化或者細(xì)胞形態(tài)看，SCLC與NSCLC細(xì)胞出現(xiàn)混合情況并不少見。在同一腫塊里為什么有兩種類型的腫瘤？起源于不同的細(xì)胞顯然解釋不通。這就告訴我們，SCLC細(xì)胞異質(zhì)性是一個(gè)常見而復(fù)雜的現(xiàn)象。但這種異質(zhì)性，很少在藥物臨床試驗(yàn)中去區(qū)別對(duì)待，這可能是SCLC耐藥難以克服的一個(gè)原因。

幾年前國(guó)際上類似Science等頂級(jí)刊物曾發(fā)表過(guò)一系列SCLC與NSCLC細(xì)胞轉(zhuǎn)化的文章，中科院上海生化細(xì)胞研究所學(xué)者季紅斌教授也針對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化有深入研究。我們?cè)鴮?duì)此做過(guò)一些交流，從他的介紹：一些細(xì)胞的基因發(fā)生調(diào)控的改變后會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化，如注意觀察會(huì)發(fā)現(xiàn)周圍型的肺部結(jié)節(jié)，特別是磨玻璃結(jié)節(jié)，幾乎95%（甚至有文章報(bào)道98%）的患者都是腺癌。而這些患者后來(lái)為什么又出現(xiàn)鱗癌？通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一些基因發(fā)生改變促使它轉(zhuǎn)化成鱗癌。前面講到過(guò)NSCLC靶向治療以后，明明開始是腺癌，過(guò)一段時(shí)間再進(jìn)行二次活檢變成SCLC。臨床中我們?cè)龅?個(gè)類似病例。其中一個(gè)病例，給NSCLC患者用EP方案腫瘤縮小顯著。由于前期經(jīng)過(guò)一段時(shí)間耐藥，患者不同部位的病灶產(chǎn)生異質(zhì)性表現(xiàn)，后經(jīng)穿刺證實(shí)，耐藥的那部分是SCLC轉(zhuǎn)化成磷癌。另一個(gè)病例，從病人胸腔積液中找到腺癌細(xì)胞，毫無(wú)疑問(wèn)為EGFR突變型，自然選用EGFR-TKI靶向治療。但非常意外的是，第1、2個(gè)月治療時(shí)病灶顯著縮小，胸水減少，第3個(gè)月病灶再次增大，再做胸腔鏡二次活檢，發(fā)現(xiàn)變成SCLC，屬小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。怎么會(huì)這么快發(fā)生轉(zhuǎn)化？耐藥發(fā)生得這么早？我們把以前的標(biāo)本即EGFR-TKI治療之前的活檢標(biāo)本和二次活檢標(biāo)本仔細(xì)對(duì)比，最終發(fā)現(xiàn)以前的標(biāo)本中有很少的小細(xì)胞癌成分，形態(tài)、細(xì)胞大小都不太典型，再加做免疫組化，發(fā)現(xiàn)小部分細(xì)胞含有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。二次活檢標(biāo)本中神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞占很大部分。這個(gè)病例告訴我們：SCLC不僅可由腺癌轉(zhuǎn)化而成，也有可能本身是混合細(xì)胞類型。既然有混合情況，所以細(xì)胞轉(zhuǎn)化就發(fā)生得更快。從文獻(xiàn)中也得到證實(shí)，NSCLC轉(zhuǎn)化成SCLC有兩種模式：一種是先天具有SCLC細(xì)胞成分，另一種是前期無(wú)SCLC細(xì)胞成分，經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間耐藥后轉(zhuǎn)化成SCLC。

長(zhǎng)期以來(lái)，化療在SCLC治療中地位始終很高。這是由于SCLC在一線治療中對(duì)放化療敏感的特點(diǎn)所決定。上世紀(jì)70年代始，化療藥物順鉑加VP16的EP方案緩解率可達(dá)67%，而NSCLC緩解率能達(dá)30%就已經(jīng)不錯(cuò)了，而且，化療時(shí)NSCLC緩解深度往往不如SCLC。既然SCLC對(duì)化療很敏感，腫瘤學(xué)家自然會(huì)追求用更好的化療藥物來(lái)達(dá)到更長(zhǎng)的生存期，但非常遺憾，一系列化療新藥或組合長(zhǎng)久以來(lái)都沒能超越傳統(tǒng)的EP方案。伊立替康加鉑類（IP方案）是個(gè)例外，它在不同人種中的研究差異很大：以高加索人為主的歐美人群，伊立替康加鉑類用于一線與EP方案相比，為陰性結(jié)果。日本類似方案卻做出陽(yáng)性結(jié)果。我國(guó)也曾經(jīng)準(zhǔn)備啟動(dòng)伊立替康加鉑類與EP比較的研究，但最終沒有完成。在臨床上，我們認(rèn)為IP的效果并不比EP差。

大多數(shù)SCLC患者對(duì)二線治療不敏感，尤其當(dāng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和進(jìn)展時(shí)，隨著耐藥出現(xiàn)其預(yù)后大打折扣。但我們認(rèn)為，不見得在二線治療上SCLC會(huì)比NSCLC治療效果下降很多。SCLC因其一線效果太突出，因此出現(xiàn)的強(qiáng)烈反差顯得效果特別不好。有些臨床大夫可能會(huì)片面理解，認(rèn)為SCLC二線治療效果不好，一線耐藥就建議放棄化療，這是不對(duì)的。現(xiàn)在二線治療方案很多，國(guó)際上推薦的指南和方案也很多，很多藥物研究做出了陽(yáng)性結(jié)果。尤其近年來(lái)三線治療中讓人眼前一亮的藥物還有安羅替尼，在SCLC晚期還能讓生存期有所提高。

常常思考一個(gè)問(wèn)題，為何SCLC局限期治療效果遠(yuǎn)優(yōu)于廣泛期？化療藥物差不多，什么因素導(dǎo)致了這個(gè)差別？SCLC對(duì)放療同樣敏感，對(duì)局部病灶化療加放療可以使腫瘤負(fù)荷、殘留的細(xì)胞大大下降，如果殘留的腫瘤細(xì)胞群體較少，發(fā)生異質(zhì)性改變的群體應(yīng)該會(huì)更少。按照這個(gè)思路，對(duì)SCLC在局限期治療應(yīng)該盡量放化療聯(lián)合，而同步放化療能充分發(fā)揮兩類治療的協(xié)同作用，更好地降低腫瘤負(fù)荷。

一線化療以后用維持治療也有一定價(jià)值。不要等進(jìn)展了才用藥，要在腫瘤沒有長(zhǎng)成氣候時(shí)用藥控制，這有利于延長(zhǎng)生存期。早在十多年前就有文獻(xiàn)報(bào)道VP16膠囊維持治療有助于延長(zhǎng)SCLC的PFS， 而且患者耐受性良好，可惜這個(gè)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并沒被廣泛重視。我們?cè)鴮?duì)SCLC進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療后用VP16膠囊加以維持治療，好幾個(gè)病例預(yù)后很好，其中也有廣泛期的病例，維持存活可達(dá)5年以上。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院20年前對(duì)肺癌在治療上堅(jiān)持多學(xué)科討論、多學(xué)科合作，我認(rèn)為這是很好的傳統(tǒng)。多學(xué)科討論讓我們總結(jié)出兩個(gè)經(jīng)驗(yàn)：第一，對(duì)局限期SCLC同步放化療可讓腫瘤負(fù)荷明顯減少甚至是斬草除根，而單獨(dú)化療很難斬草除根。一些循證醫(yī)學(xué)依據(jù)告訴我們，同步放化療比序貫放化療效果好，但副反應(yīng)會(huì)更多，包括放射性食管炎，因其縱隔轉(zhuǎn)移多故而食管照射副反應(yīng)將成倍增加，放射性肺炎也會(huì)增多。但我們認(rèn)為，由于總體生存期的獲益，同步放化療仍應(yīng)作為SCLC局限期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。此外一些廣泛期病例經(jīng)系統(tǒng)治療殘留病灶的，如病灶較為局限，加放療也可能獲益。SCLC有些腫塊如縱膈腫塊可能復(fù)發(fā)，很快會(huì)壓迫大血管，對(duì)這些部位即使其他地方?jīng)]能完全緩解，也應(yīng)加放療。

第二，有研究證實(shí)SCLC患者如發(fā)生轉(zhuǎn)移50%或更高概率會(huì)發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，對(duì)這些病人應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性腦照射。在腫瘤負(fù)荷較小或在轉(zhuǎn)移萌芽狀態(tài)時(shí)加放療可使腦部轉(zhuǎn)移發(fā)生率更低，延長(zhǎng)生存期。從某種意義上講，預(yù)防性腦照射是放療對(duì)SCLC的特別貢獻(xiàn)。以前它的標(biāo)準(zhǔn)主要在局限期得到完全緩解的病例?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，如果顱外病灶控制得好，廣泛期SCLC作預(yù)防性腦放療也能獲益。

我對(duì)SCLC靶向治療方面有幾個(gè)展望：

免疫治療用于肺癌越來(lái)越廣泛，尤其在非小細(xì)胞肺癌的一、二線治療中占據(jù)了重要陣地。免疫治療與化療聯(lián)用方案用于臨床有很多，因此對(duì)SCLC，免疫治療也被寄予厚望。我也參與了一些早期的研究，無(wú)論對(duì)PD-1、PD-L1信號(hào)通路的一些免疫治療藥物，還是CTLA4這類藥物，三期臨床研究都沒有好的陽(yáng)性結(jié)果。

國(guó)際上首個(gè)達(dá)到雙陽(yáng)性終點(diǎn)的一線SCLC免疫治療與化療聯(lián)用的大型研究是IMpower133實(shí)驗(yàn)，阿替利珠單抗做出了陽(yáng)性的結(jié)果，我們更習(xí)慣于稱呼它為T藥。阿替利珠單抗聯(lián)合EP方案對(duì)比傳統(tǒng)的EP方案，免疫治療組使SCLC死亡風(fēng)險(xiǎn)下降30%。這個(gè)免疫聯(lián)合方案突破1年生存期，無(wú)疑是目前SCLC免疫治療研究中最振奮人心的。單藥應(yīng)用目前還沒有看到陽(yáng)性結(jié)果，但在OS上能得出一個(gè)陽(yáng)性結(jié)果已經(jīng)非常不容易，應(yīng)該說(shuō)在SCLC治療領(lǐng)域里是具有里程碑意義的突破。 

反過(guò)來(lái)思考，有了這項(xiàng)突破就代表萬(wàn)事大吉了嗎？曾有一家咨詢公司問(wèn)我，「你是否認(rèn)為免疫治療對(duì)SCLC的突破是空前絕后的？」我的回答是「我并不這么認(rèn)為，我們不能把任何突破拔高到很高的位置，好像SCLC能通過(guò)免疫治療的方式就徹底能解決問(wèn)題？遠(yuǎn)沒達(dá)到?！古e個(gè)例子，比如以前沒有靶向治療的時(shí)候，生存期是8-10個(gè)月或者1年，那是否因?yàn)榧恿四撤N靶向治療藥物就能把生存期延長(zhǎng)到2年、3年？并沒有。同樣，免疫治療做到這一步?jīng)]有？沒完全做到，雖然SCLC中位生存期延長(zhǎng)2個(gè)月，超過(guò)1/3的患者生存超過(guò)18個(gè)月，這說(shuō)明有一部分人群是可以從免疫治療中持續(xù)獲益的。

因此，我們不能盲目樂觀，要研究的內(nèi)容還有很多。我認(rèn)為無(wú)論對(duì)SCLC還是NSCLC，如能實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用最好，找到真正的獲益人群是免疫治療最重要的努力方向。要想方設(shè)法研究如何延長(zhǎng)中位生存期，如果能夠找到獲益人群進(jìn)行精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療，一定能讓更多人獲益。目前，已有在中國(guó)的適應(yīng)癥，甚至我們認(rèn)為中國(guó)走在世界前列。同時(shí)我們也寄希望于這些有效藥物能盡快納入醫(yī)保，將它的利好落在實(shí)處，這是臨床醫(yī)生最希望看到的。

對(duì)于SCLC免疫治療的應(yīng)用人群篩選條件，不建議根據(jù)臨床特征來(lái)進(jìn)行篩選，應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)病理檢測(cè)數(shù)據(jù)判斷。但免疫治療總體的安全性更好，這是它本身具有的一個(gè)利好方面。盡管大家可能提起免疫治療，難免會(huì)聯(lián)想到免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性心肌炎、免疫相關(guān)性肝炎等，實(shí)際上用多了以后就知道，它的安全性總體較好，無(wú)非是目前其預(yù)見性相對(duì)而言還比較差，我們?nèi)鄙僖恍╊A(yù)警指標(biāo)，比如哪些人特別容易發(fā)生免疫相關(guān)性疾病？對(duì)這些方面需要做進(jìn)一步研究。但單純從療效來(lái)講，特別在SCLC其他治療手段沒有得到很好突破的情況下，采用免疫治療作為一個(gè)突破點(diǎn)，安全性是比較好的。