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使用免疫檢查點調節劑的免疫療法，徹底改變了腫瘤學領域，并讓一些癌癥患者獲得了遠超預期的臨床療效。它對癌癥患者具有更全面的視野，從而在治療效果和毒性評估中產生了根本性的變革。 腫瘤免疫療法的復興過去十年中，癌癥治療中最重要的成就無疑是引入靶向T細胞的免疫調節劑來阻斷免疫檢查點CTLA-4和PD-1或PD-L1。 2011年3月25日，美國FDA批準了第一個免疫檢查點阻斷藥物——Ipilimumab（商品名：Yervoy），用于治療晚期黑色素瘤，給藥方式是靜脈注射。  Ipilimumab是一種單克隆抗體，能有效阻斷免疫檢查點CTLA-4，從而增強T細胞活化和增殖，進而幫助人體免疫系統識別、瞄準并攻擊黑色素瘤癌細胞。 此后，靶向免疫檢查點PD-1和PD-L1的單克隆抗體被迅速開發出來，并成功上市。  如今，抗PD1 / PDL1單抗已成為某些情況下最廣泛使用的抗癌療法。現在，以T細胞為靶標的免疫調節劑可以用作單一藥物，也可以與化療結合作為治療約50種癌癥的一線或二線治療方法。 目前有超過3000項評估T細胞調節劑的有效臨床試驗，占所有腫瘤領域臨床試驗的約2/3。 然而，就在十年前，免疫檢查點抑制劑（ICI）時代來臨之前，實體腫瘤免疫療法正面臨嚴峻的形勢，當時還只能靠免疫細胞因子，例如白介素2或α-干擾素，它們效果不佳且毒性很高。臨床試驗測試了多種形式的癌癥疫苗，但結果總是令人失望。 腫瘤免疫療法在國際腫瘤學會議上的聽眾越來越少，而與新興的靶向治療領域有關的會議卻泛濫成災。 然而，在免疫檢查點療法取得首個成功之后，直到今天，情況發生了逆轉，免疫療法再次引領了這一領域，免疫學家重新獲得了對癌癥研究的重大影響。 2018年諾貝爾生理學或醫學獎也授予了兩位免疫學家——James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他們對基于免疫檢查點抑制劑的免疫療法的卓越貢獻。  癌癥治療的全新視野由于免疫檢查點抑制劑在某些侵襲性癌癥（例如轉移性黑色素瘤）的治療方面取得了巨大的臨床進展，因此所獲得的榮譽無疑是當之無愧的。 基于免疫檢查點抑制劑的免疫療法對某些癌癥患者療效顯著，它的出現革新了腫瘤學領域，改變了醫生評估治療效果或處理不良事件的方式。還使人們對癌癥有了更全面的認識，并在免疫學家、腫瘤學家和其他器官專科醫生之間產生了新的富有成果的互動。 依靠通過激活宿主免疫系統來破壞癌癥的免疫療法取得了成功，從而使人們對癌癥有了更完整的認識。人們意識到不僅需要考慮靶向和破壞癌細胞，還要考慮癌癥的免疫環境。  腫瘤微環境 現在，人們完全意識到對體外培養的癌細胞系和免疫功能低下的模型動物進行的常規癌癥藥物臨床前測試的意義并不大。后者這些實驗完全忽略了免疫系統。如今，使用具有免疫功能的動物的新型的，更可靠的臨床前模型已開始得到更廣泛的應用。 用于轉化和臨床研究的新工具開始應用，包括免疫參數，如腫瘤浸潤T細胞的存在和活化狀態，免疫檢查點PD-L1的表達水平或腫瘤突變負荷（TMB）的評估結果。 對于免疫檢查點抑制劑療法，源自高度突變的腫瘤的多種新抗原的潛力似乎是應答的有利因素。這就是為什么吸煙的肺癌患者的免疫治療的反應優于非吸煙患者。 高TMB與免疫治療反應之間的相關性導致抗PD-1藥物被批準用于與突變DNA修復缺陷有關的高度突變癌癥。這是癌癥治療史上罕見的例子，無論潛在的腫瘤類型如何，都可以根據生物腫瘤學機制使用這些藥物。 但是，免疫檢查點療法與以前的治療、細胞毒性或靶向治療相關的治療方法完全不同。由于免疫檢查點抑制劑的作用機制依賴于解除免疫激活，因此它們通常具有脫靶效應，從而導致免疫介導的各種器官或組織發炎。 這些副作用有時可能很嚴重，尤其是當同時使用抗CTLA-4和抗PD-1時，會產生高達60％的3-5級不良事件，以及少量的死亡事件。這些不良事件要求治療的腫瘤科醫生與各種器官專科醫生以及內科醫師之間進行快速有效的互動，以優化各種免疫相關不良事件的管理。 徹底治愈的希望只屬于少數人盡管停止治療，免疫檢查點抑制劑最令人印象深刻的成功之一是即使停止治療后，也能帶來長期緩解，這為某些患者的徹底治愈帶來了巨大希望。  目前大約有20％的黑色素瘤患者接受抗PD-1治療或抗PD-1與抗CTLA-4聯合治療，對于此類患者，經過6個月的治療即可中止治療，據估計，5年隨訪中其復發風險小于10％。 在免疫檢查點抑制劑時代之前，如此長時間的完全緩解是完全不可想象的。但是，并非所有類型的癌癥都能像黑色素瘤這樣做出反應，其他癌癥的中止治療的研究還不成熟。 癌癥患者對癌癥免疫治療的態度通常相當積極。患者通常會通過動員自己的免疫系統來對抗癌癥。這有助于在治療開始階段使患者更積極地參與其治療，并且可以促進患者與醫生之間的相互作用。 免疫檢查點療法在患者和公眾心目中具有很強的吸引力，并在媒體簡化的報道中加強了這一觀點，這導致患者對免疫檢查點療法有了過高的期望，如果免疫檢查點療法未能達到理想效果，患者往往深感失望，而且徹底治愈畢竟是少數。 總的來看，免疫療法花了很長時間才能躋身一系列活躍的抗癌藥物中。過去十年來，免疫檢查點抑制劑以前所未有的速度開發并被授權用于多種癌癥類型的治療。盡管邁出了一大步，但免疫檢查點抑制劑仍未徹底解決癌癥治療問題。免疫檢查點療法已經打開了一扇門，但癌癥的潘多拉魔盒還沒有關閉。 癌癥免疫治療在免疫檢查點抑制劑的幫助下，度過了飛速發展的十年。我們對下一個十年的希望是，能夠確定用于預測免疫檢查點抑制劑療效和毒性的生物標志物，用于優化免疫檢查點治療方案和開發新組合。 參考資料： Robert, C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun 11, 3801 (2020). https:///10.1038/s41467-020-17670-y |
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