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對(duì)于急性缺血性卒中或 TIA，在發(fā)病后最初幾個(gè)月中缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)為5-10%。阿司匹林已被用于預(yù)防這些患者的卒中，兩項(xiàng)試驗(yàn)表明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（一種阻斷血小板上P2Y12受體的抗血小板藥物）可降低該人群卒中和其他主要缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷需要肝臟通過某種途徑把它轉(zhuǎn)換為活性形式才能發(fā)揮抗血小板作用，但是25%的白人和60%的亞洲患者對(duì)這個(gè)途徑反應(yīng)無效，因此氯吡格雷對(duì)這些患者的療效并不確定。替格瑞洛是一種直接作用抗血小板藥物，不依賴于代謝活化，可逆地結(jié)合并抑制血小板上的P2Y12受體。一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，對(duì)于預(yù)防急性缺血性卒中或TIA隨后的心血管事件（卒中，心梗或死亡）來講，單用替格瑞洛并不優(yōu)于阿司匹林。該試驗(yàn)的探索性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于隨機(jī)分組前7天內(nèi)服用阿司匹林治療的亞組患者，替格瑞洛可以降低了主要血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)提示，納入前服用阿司匹林的作用可以持續(xù)幾天，因此推測替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可能會(huì)預(yù)防隨后的卒中風(fēng)險(xiǎn)。由于隨后的卒中風(fēng)險(xiǎn)主要發(fā)生在急性缺血性卒中或TIA后的第一個(gè)月，因此替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林為期30天的治療期能夠預(yù)后隨后的卒中事件。2020年7月來自美國的S. Claiborne Johnston等在 NEJM 上公布了THALES試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)旨驗(yàn)證假設(shè)：對(duì)于非心源性急性腦缺血患者，為期30天的替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林在降低隨后的卒中或死亡方面優(yōu)于單獨(dú)阿司匹林。該研究為多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，平行組的試驗(yàn)，28個(gè)國家414個(gè)中心參與。納入的患者為年齡>=40歲，NIHSS<=5分的輕-中度急性非心源性缺血性卒中或高風(fēng)險(xiǎn) TIA（定義為 ABCD2評(píng)分>=6或癥狀性顱內(nèi)或顱外動(dòng)脈狹窄>=50%[責(zé)任動(dòng)脈]）。發(fā)病24h 內(nèi)隨機(jī)，隨機(jī)前進(jìn)行 CT 或 MRI 檢查排除其他疾病。隨機(jī)前24h 內(nèi)如果計(jì)劃靜脈溶栓或動(dòng)脈溶栓或機(jī)械取栓，或計(jì)劃抗凝或特殊抗血小板治療（非阿司匹林）者，被排除在試驗(yàn)以外。其他排除標(biāo)準(zhǔn)包括替格瑞洛或阿司匹林過敏，房顫或心室動(dòng)脈瘤（ventricular aneurysm）或懷疑心源性 TIA 或卒中，隨機(jī)3天內(nèi)計(jì)劃頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)需要停用試驗(yàn)藥物，已知出血體質(zhì)或凝血功能障礙，腦出血病史，6個(gè)月內(nèi)胃腸道病史，隨機(jī)前30天內(nèi)大手術(shù)。納入的患者按照1：1的比例隨機(jī)接受替格瑞洛+阿司匹林或模擬安慰劑+阿司匹林。對(duì)于接受替格瑞洛或模擬安慰劑的患者，隨機(jī)后患者應(yīng)該盡快接受負(fù)荷劑量口服替格瑞洛（180mg）或模擬安慰劑。隨后的維持劑量為替格瑞洛90mg 或安慰劑每天2次（間隔大約12h），共30天。對(duì)于阿司匹林，推薦給予負(fù)荷劑量阿司匹林300-325mg，如果發(fā)病后隨機(jī)前已經(jīng)服用阿司匹林的患者可以降低劑量。以后，推薦阿司匹林75-100mg，每天一次。30天后，患者按照標(biāo)準(zhǔn)治療方案用藥。主要復(fù)合終點(diǎn)為30天卒中或死亡，二級(jí)終點(diǎn)為30天內(nèi)隨后發(fā)生的第一次缺血性卒中和殘疾發(fā)生率。主要安全性終點(diǎn)為嚴(yán)重出血。共隨機(jī)了11016例患者，其中替格瑞洛-阿司匹林組5523例，單獨(dú)阿司匹林組5493例。亞洲或澳大利亞人占42.9-43%，發(fā)病前服用阿司匹林比例為13.7%-12.4%，服用氯吡格雷的比例為1.4%和1，4%。缺血性卒中占91.1%和90.2%，TIA 占8.9%和9.8%。NIHSS 評(píng)分>3分的比例為30.3%和29.9%，<=3分者比例為60.8%和60.3%。替格瑞洛-阿司匹林組的主要終點(diǎn)事件率為5.5%，單獨(dú)阿司匹林組為6.6%（HR, 0.83; 95% CI, 0.71 to 0.96; P = 0.02）。缺血性卒中的發(fā)生率分別為5%和6.3%（HR, 0.79; 95% CI, 0.68 to 0.93; P = 0.004）。兩組殘疾發(fā)生率沒有顯著性差異。替格瑞洛-阿司匹林組和單獨(dú)阿司匹林組的嚴(yán)重出血發(fā)生率分別為0.5%和0.1%（P = 0.001）。與單獨(dú)阿司匹林比較，替格瑞洛-阿司匹林預(yù)防1例主要終點(diǎn)事件的 NNT 為92，嚴(yán)重出血的 NNH 為263。最終作者認(rèn)為對(duì)于未進(jìn)行靜脈或血管內(nèi)溶栓治療的輕-中度急性非心源性缺血性卒中（NIHSS<=5）或 TIA 患者，替格瑞洛-阿司匹林組的30天卒中或死亡的發(fā)生率低于單獨(dú)阿司匹林組，但是殘疾發(fā)生率沒有差異。替格瑞洛組的嚴(yán)重出血率更高。N Engl J Med. 2020 Jul 16;383(3):207-217. doi: 10.1056/NEJMoa1916870.Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA
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