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Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(2):67-68. Breast cancer in 2015: Academic research sheds light on issues that matter to patients. Piccart MJ, Gingras I. Institut Jules Bordet/Université libre de Bruxelles, 1 Rue Héger-Bordet, 1000 Bruxelles, Brussels, Belgium. Hopital du Sacré-Coeur de Montréal/Université de Montréal, 5400 Boulevard Gouin, Montreal, Quebec H4J 1C5, Canada. PMID: 26787281 DOI: 10.1038/nrclinonc.2015.236 2015年，以患者為中心的腫瘤學術研究提供了降低早期乳腺癌輔助治療強度的證據，回答了有關輔助區域放療和晚期乳腺癌一線化療的優化問題。更重要的是，新型治療和個體化治療潛在工具的發展將為乳腺癌患者帶來新的希望。 2015年乳腺癌學術研究關鍵進展
腫瘤學的學術研究以患者為中心，提供商業不感興趣但對患者有益的問題的答案。但是在過去的10年中，腫瘤學的學術研究受到了威脅。然而，2015年公布的7項學術臨床試驗再次讓我們相信，這類研究仍然具有活力，學術臨床研究者能繼續找到支持這些關鍵研究所需要的資金支持。通過他們的努力，關于減弱乳腺癌患者治療的重要問題、與標準治療藥物相比昂貴新藥的“價值”，及在可以治愈的患者中放療技術的優化等問題獲得了答案，這些研究結果毫無疑問會影響臨床實踐。 發展抗癌藥物的一個普遍的、風險較低的辦法是添加新的藥物到“標準治療”中。結果我們可以觀察到藥物處方的擴大，伴隨著藥物費用的指數增長。在仔細選擇的乳腺癌患者中限制某些新標準治療方法中最具毒性成分的使用，對學術研究者來說是非常重要但是很難完成的任務，但是這種方法已經在其他癌癥中成功運用，大部分是在兒科惡性腫瘤中。有一個來自達納-法伯癌癥研究所的單臂II期試驗的例子，該研究探索了從低分期、HER2陽性乳腺癌患者（大部分為T1～T2期和淋巴結陰性）的輔助化療骨架中撤除蒽環類藥物后的影響。撤除蒽環類藥物的決策發展出了一種更為溫和的標準治療方案。該研究給予患者為期3個月的每周紫杉醇和為期1年的曲妥珠單抗治療，治療后經過近4年的中位隨訪期發現，患者的遠端復發率十分低，因此這種護理方案得到支持。 最近一些臨床試驗的結果正在對晚期乳腺癌的優秀藥物能否轉化為更加有效的早期乳腺癌患的者輔助治療方案這一問題發起了挑戰。因為在轉移性乳腺癌中，卵巢抑制聯合他莫昔芬治療與更好的治療效果相關，很多臨床醫生試圖在年輕導管乳腺癌患者的輔助內分泌治療中應用這種方案。SOFT試驗反駁了這種應用，因為該研究顯示，增加卵巢免疫抑制到他莫昔芬（可增加3級或3級以上不良事件的發生率）只能使復發風險較大的需要進行輔助化療的患者獲益。值得注意的是，SOFT試驗只納入了在新輔助化療后仍為絕經前的患者。 TAILORx是一項大型前瞻性、學術性、基于美國的臨床試驗，該試驗主要探索利用OncotypeDX的結果來優化輔助化療。OncotypeDX結果是被很多腫瘤學家認可的有預后和預測作用的基因表達標記。這項試驗的主要納入人群是淋巴結陰性、基于OncotypeDX分數被判定為“中等風險”的女性，主要研究了將輔助化療加入到內分泌治療中的獲益情況；這項研究的數據目前還沒有公布。不過在2015年，這個試驗報道了在OncotypeDX分數判定為“低風險”的女性患者中的出色結果，結果顯示，在輔助內分泌治療后，98.7%的女性沒有在任何部位復發疾病，突出了這類患者可以避免接受化療而不會對治療效果產生損害。 以優化輔助放療放射野、劑量或者治療日程安排的試驗也是鼓勵探索的方向，因為眾所周知這樣的研究很難獲得資助，需要招募大量的患者以及很長的隨訪時間。兩項具有成熟的10年隨訪數據的試驗已經公布，雖然這兩項研究的規模和患者選擇有差別，但是獲得的結果一致：區域淋巴結照射＋全乳房或胸壁放療并不能提高患者的總生存率，但是可以降低乳腺癌局部和遠端復發率。這種治療效應的獲益幅度不是很明顯，需要其他轉化研究來明確有更佳獲益的“生物學”亞組患者。 所有新藥在證明對轉移性乳腺癌有效之前必須經過的一道關卡，通常這道卡設立在II～III期隨機臨床試驗和標準治療方法進行的比較中。臨床研究領域被產業化的試驗所主導，這毫不奇怪。在這方面，值得慶賀的是CALGB和NCCTG在799例轉移性乳腺癌患者上做的納米白蛋白結合型紫杉醇加伊沙匹隆與紫杉醇一線化療方案的頭對頭比較試驗。在無進展生存（PFS）和至治療失敗時間上，療效更好的是相對便宜的紫杉醇。 相似地，英國的研究者應該對他們的可以改變臨床實踐的試驗感到自豪，他們對比前期卡鉑化療（AUC方案x6，每3周一次）和多西他賽化療（每3周100mg/m2）對轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）的女性患者的療效：在43個伴BRCA突變的患者中，對烷化劑的應答率要優于紫杉烷類，這部分病例約占總試驗病例數的8%。接受卡鉑治療的患者，伴BRCA突變的患者的中位PFS為6.8個月，相比之下，BRCA野生型患者的中位PFS為3.1個月。這個重要試驗的完整發表時機還未確定。 由于過去二十年間，科學家對揭示乳腺癌內分泌耐藥的分子機制做了大量的研究，因此我們可以慶祝使轉移性乳腺癌患者治療耐藥發生延遲的新靶向藥物的成功注冊。CDK4/6抑制劑帕布昔利布和來曲唑聯合作為轉移性乳腺癌患者的一線內分泌基礎治療，獲得了FDA的條件性加速批準，其依據是一項II期隨機臨床試驗顯示該藥能延長患者的PFS。在一個納入了521例復發的或經內分泌治療后出現疾病進展的患者的III期臨床試驗中，帕布昔利布和氟維司群聯用使患者的PFS延長了5個月。帕布昔利布引起的毒副反應（嗜中性白血球減少癥和疲勞）易于管理，而且能夠維持整體的生活質量。使用帕布昔利布是否將會得到比使用依維莫司更優的生存預后，目前還不確定。值得注意的是，除了雌激素受體，沒有生物標志物適用于這些藥物，考慮到藥物處方成本的激增，這是一個嚴重的問題。 對于轉移性三陰性乳腺癌患者來說，仍然存在巨大的未被滿足的醫療需求，因為這個疾病在三線到五線化療后，通常出現疾病的快速進展。至今為止，除了貝伐單抗，沒有專門針對該病的靶向藥物注冊，而貝伐單抗的臨床價值受到了質疑，因為它沒有顯示出有總生存期的獲益。免疫檢查點抑制劑培布利珠單抗（pembrolizumab）和阿替珠單抗（atezolizumab）在經過大量治療的晚期TNBC患者中取得了令人鼓舞的效果，由此引起了廣泛的關注。這些藥的總體緩解率還比較低（～18%），但是在發表時中位緩解持續時間還未達到，意味著該藥在經過大量治療的晚期TNBC患者中產生了罕見的持續緩解。在未來幾年，免疫療法聯合選定的細胞毒藥物或信號轉導抑制劑，無疑將成為臨床研究的焦點。 密集間質腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）和特定類型乳腺癌的預后改善之間的關系，早已被病理學家們所認識。NeoALTTO臨床試驗證明了TILs對HER2陽性的乳腺癌患者的病理學完全緩解（PCR）和無事件生存期（不依賴于治療）具有強有力的預后價值。如果該結果在大型的ALTTO輔助試驗中被證實，TILs就可以成為用于降低治療強度的“可操作的生物標志物”。 最后，2015年將會被銘記，因為2015年非常強有力地證明了，分子影像能破譯晚期HER2陽性乳腺癌的大量腫瘤異質性。在學術主導的ZEPHIR試驗中，56例HER2陽性的患者在接受T-DM1治療之前進行了HER2 PET-CT檢查，結果顯示，幾乎半數的患者在不同的轉移灶之間存在大量的HER2表達差異。此外，29%的患者顯示出陰性的HER2 PET-CT表現；重要的是，HER2 PET-CT顯示為陰性的患者，表現出從T-DM1治療中獲得邊際受益。這些研究結果，對于提高我們鑒別能從抗HER2抗體中受益的患者的能力，可能具有非常重大的意義。 |
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