他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制此酶，從而抑制膽固醇的生成。眾多臨床研究證實，他汀類藥物是治療心腦血管疾病的基石，需長期應(yīng)用。那么，在臨床應(yīng)用中有哪些問題需要注意？本周「用藥寶典」給大家梳理一下～他汀類藥物一方面可以抑制膽固醇的生成，降低低密度脂蛋白膽固醇從而降血脂；另一方面可以穩(wěn)定血管斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗動脈硬化。重要的是他汀可以降低心梗、腦梗的死亡率。3. 高血壓伴有冠心病、腦梗死、頸動脈或下肢動脈狹窄超過 50%，或者高血壓患者年齡超過 45 歲（男性）或 55 歲（女性），且 LDL-C 超過 2.6 mmol/L；4. 頸動脈斑塊導(dǎo)致了頸動脈明顯狹窄（狹窄 ≥ 50%）；5. 年齡 ≥ 40 歲的糖尿病患者，且 LDL-C ＞ 2.6 mmol/L；6. 慢性腎?。↖II 期或 IV 期）且 LDL-C ＞ 2.6 mmol/L。
冠心病患者隨意停他汀類是不可取的，因為會顯著增加心?；蛑酗L(fēng)風(fēng)險。一項兩萬多例患者的大型研究就顯示，在約 3/10 停用他汀的人群中，短短 4 年內(nèi)，就有 8.5% 的人發(fā)生了心?；蚰X卒中；而堅持服用他汀的人群發(fā)生比例則較低。因此，只要沒有明顯副作用，絕大多數(shù)人需要長期吃下去，不能擅自停藥。1. 對于冠心病和腦梗死的患者，長期服用他汀非常重要。這些患者的低密度脂蛋白需要降低到 1.8 mmol/L 以下，無需看化驗單正常值；2. 如果低密度脂蛋白（LDL-C）降低到 1 mmol/L 以下，可以減小他汀劑量；3. 當(dāng)他汀類藥物把血脂降到達(dá)標(biāo)水平，無需顧慮血脂會降的更低，因為體內(nèi)產(chǎn)生的血脂與代謝已趨于平衡。不合理的藥物聯(lián)用，將加大不良反應(yīng)。
1. 吉非羅齊應(yīng)避免與洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀聯(lián)用；
· 與胺碘酮合用：洛伐他汀 ≤ 40 mg/日，辛伐他汀 ≤ 20 mg/日；· 與氨氯地平合用：洛伐他汀與辛伐他汀均 ≤ 20 mg/日；· 與地爾硫卓合用：洛伐他汀 ≤ 20 mg/日，辛伐他汀 ≤ 10 mg/日；· 與替格瑞洛合用：洛伐他汀與辛伐他汀均 ≤ 40 mg/日；· 與維拉帕米合用：洛伐他汀 ≤ 20 mg/日，辛伐他汀 ≤ 10 mg/日。一般不要這樣做。減少用藥次數(shù)或者用藥量會降低治療強度，膽固醇水平會再次升高，心腦血管會重新受到威脅。臨床常用的他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。由于每種藥物的結(jié)構(gòu)不同，其理化性質(zhì)也不同，所以在藥理作用、適應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)等方面也有差異。脂溶性他?。郝宸ニ『托练ニ?，口服吸收率低，受食物影響；水溶性他?。浩辗ニ?、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀，且氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀兼具脂溶性和水溶性，具有較高的吸收率，一般不受食物影響。普伐他汀降低膽固醇的作用較明顯，但對甘油三酯基本沒有降低作用；氟伐他汀除降低膽固醇外，還具有抑制平滑肌細(xì)胞增殖，延緩內(nèi)膜增厚的功能；阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀也適用于家族性高膽固醇血癥，高脂血癥；有研究顯示：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀降低膽固醇作用更強。
氟伐他汀是他汀類藥中唯一主要經(jīng) CYP2C9 代謝的藥物；普伐他汀不經(jīng)肝細(xì)胞酶（CYP3A4）代謝，經(jīng)雙通道清除；其余他汀類藥物都經(jīng)過 CYP3A4 P450 代謝。注意：很多藥物均經(jīng)過 CYP3A4 P450 代謝的藥物，如果同時服用多種心血管藥物，他汀可以選擇氟伐他汀或普伐他汀。對于他汀的服藥時間，可能大部分醫(yī)生都會告訴患者應(yīng)該在夜間或睡前服用。主要是因為人體合成膽固醇的羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶在夜間活性最高。有些他汀類藥物夜間服用后，血藥濃度高峰時正好在膽固醇合成酶活性最高的時刻起到抑制作用。然而，并不是所有的他汀類藥物都需要夜間服用，例如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，因為阿托伐他汀半衰期 14 個小時，瑞舒伐他汀半衰期 19 個小時，超長的半衰期足夠長時間抑制膽固醇合成酶的活性。研究發(fā)現(xiàn)，對于阿托伐他汀及瑞舒伐他汀，早晨以及夜間服藥，藥效無差異，更有意思的是阿托伐他汀夜間給藥，反而藥效更低。提醒：短效的他汀類藥物如辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀需夜間服用，新一代的他汀如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀完全可以在早晨服用。部分他汀類藥物是可以升高血糖的，研究顯示，他汀類藥物治療 5 年，糖尿病風(fēng)險增加 28%，但是，相比心腦血管疾病的致死率來講，長期服用他汀凈受益會更大。每種他汀對血糖影響略有差別，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀對血糖影響較大，匹伐他汀及普伐他汀影響較小。常見的他汀類藥物副作用有轉(zhuǎn)氨酶增高及肌溶解。對于轉(zhuǎn)氨酶輕中度異常的患者，在他汀治療過程中應(yīng)加強監(jiān)測，在服藥 4～8 周后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶水平，只要無轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性升高（≥ 3 倍正常上限），則應(yīng)繼續(xù)用藥。對于肌酶持續(xù)增高的患者，應(yīng)減量或停止他汀類藥物的使用，在應(yīng)用他汀時應(yīng)避免與卡維地洛、格列奈類、胺碘酮、普羅帕酮、酮康唑、氟康唑、紅霉素和吉非羅齊等藥物聯(lián)合使用，會增加肌損傷的副作用。對稱性髖部屈肌與大腿疼痛（3 分）；對稱性小腿肚疼痛（2 分）；對稱性上肢近端肌肉疼痛（2 分）；非特異性/不對稱/間斷性疼痛（1 分）。服用他汀后 4 周內(nèi)發(fā)生疼痛（3 分）；服用他汀后 4～12 周內(nèi)發(fā)生疼痛（2 分）；服用他汀 12 周后發(fā)生疼痛（1 分）。
停用他汀 2 周內(nèi)癥狀改善（2 分）；停用他汀 2～4 周內(nèi)癥狀改善（1 分）；停用他汀 4 周后癥狀無改善（0 分）。4 周內(nèi)再次發(fā)生同樣癥狀（3 分）；4～12 周內(nèi)再次發(fā)生同樣癥狀（1 分）。總評分 ≥ 7 分，可能是他汀相關(guān)肌痛；＜ 7 分，他汀相關(guān)肌痛可能性小。多年以來，大家對膽固醇的降低有所擔(dān)心，因為過低可能有害，目前現(xiàn)有的證據(jù)認(rèn)為對于高危的心臟病患者，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）應(yīng)降到 1.8 mmol/L 以下；而極高危的患者，LDL-C 應(yīng)降到 1.4 mmol/L 以下。由于柚子（主要是西柚）中含有西柚苷和呋喃香豆素等化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)物質(zhì)會顯著抑制細(xì)胞色素 P450 3A4 的活性，從而影響他汀的分解代謝；此外，大量飲酒也會導(dǎo)致他汀的副作用增大。1. 由于高齡老人他汀類藥物的臨床試驗較少，對這一類人應(yīng)謹(jǐn)慎對待：對年齡大于 75 歲的人群目前不太確定，應(yīng)充分評估心血管風(fēng)險水平、基線 LDL-C 水平、整體健康狀況、藥物相互作用風(fēng)險，來決定是否應(yīng)用他??；應(yīng)用時也應(yīng)小劑量起始，并定期檢測他汀類藥物的不良反應(yīng)。2. 對于考慮懷孕或沒有充分避孕的絕經(jīng)前婦女，不建議服用他汀類藥物。剛開始服用他汀類藥物的患者，應(yīng)該在 6 周內(nèi)復(fù)查血脂、轉(zhuǎn)氨酶及肌酸激酶；如果血脂達(dá)標(biāo)，無不良反應(yīng)，可 6～12 個月復(fù)查一次；如果血脂未達(dá)標(biāo)，無不良反應(yīng)，則每 3 個月檢測一次。如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶超出正常值 3 倍以上，應(yīng)停藥，并且每周復(fù)查一次轉(zhuǎn)氨酶直至正常。明日預(yù)告（最終推文請以公眾號當(dāng)日推送為準(zhǔn)）：
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