抗癲癇藥與抗生素聯合應用，會有哪些不良反應？

抗生素類藥物在臨床上使用非常廣泛，大部分情況下安全性和耐受性良好。但很多情況下，患者還需使用抗癲癇藥物(AEDs)，這樣就使情況變得復雜：抗癲癇藥物和抗生素可能發生藥物相互作用(DDIs)，致使藥代動力學發生變化^[1]，這可能導致藥物不良反應(ADRs)增加，從而影響安全性和療效^[2]。

因此，尤其在已知存在潛在DDIs的情況下，明確推薦進行藥物濃度監測^[3]。

那么，關于抗癲癇藥物和抗生素的聯合應用，有無臨床數據來讓我們進一步認識呢？一項發表在Clinical Pharmacokinetics的薈萃分析，系統回顧了AEDs-抗生素藥物相互作用的相關文獻^[4]。

這項分析評估了抗生素聯用AEDs（主要是卡馬西平與大環內酯類，以及丙戊酸與碳青霉烯類）的藥代動力學變化及藥物相關不良反應，同時總結了其他藥物一些少見的相互作用。

9項臨床研究集中探討了卡馬西平與不同劑量大環內酯類抗生素之間的相互作用。4項研究中的Meta分析顯示，大環內酯類抗生素可以增加卡馬西平的藥時曲線下面積（AUC），平均增加34.5 μg/mL*h（95%置信區間CI 10.7-58.3，P=0.005），具體見圖1。

圖1 卡馬西平與大環內酯類的相互作用：AUC變化的森林圖

5項研究評估了大環內酯類抗生素對卡馬西平清除率的影響，結果顯示，大環內酯類抗生素使卡馬西平的清除率平均下降2.88 mL/min（P<0.001），具體見圖2。

圖2 卡馬西平與大環內酯類的相互作用：清除率變化的森林圖

3項研究顯示，大環內酯類抗生素可使卡馬西平的血藥濃度增加，平均增加8.0 μg/mL（P=0.002）?？R西平單獨使用時血藥濃度平均值為6 μg/mL，由于DDIs，其血藥濃度平均增長了8 μg/mL，具體見圖3。

圖3 卡馬西平與大環內酯類的相互作用：血藥濃度變化的森林圖

臨床研究中報告的不良反應與卡馬西平中毒反應一致，即有輕度至中度的胃腸道副作用，少尿，嗜睡，共濟失調，復視和眼球震顫，精神錯亂導致的跌倒、受傷，昏迷導致的全面性腦電圖慢波。根據兩項研究的分析數據可得，卡馬西平與大環內酯類抗生素聯用，可導致87.5%的患者出現藥物不良反應。

11項臨床研究報道了丙戊酸與碳青霉烯類抗生素的相互作用，丙戊酸的平均劑量為1438mg/d，碳青霉烯類抗生素的劑量為0.6-5g/d。9項研究顯示，碳青霉烯類抗生素會使丙戊酸的血藥濃度下降，平均下降42.9 μg/mL（P<0.001），具體見圖4。

圖4 丙戊酸與碳青霉烯類相互作用：血藥濃度變化的森林圖

丙戊酸的藥物不良反應可能與碳青霉烯類抗生素的聯用有關。丙戊酸的平均基線Ct值為62μg/mL，隨著相互作用，平均血藥濃度下降43μg/mL。由此，丙戊酸與碳青霉烯類抗生素聯用的平均血藥濃度為19μg/mL，遠低于丙戊酸的治療窗范圍（50–100μg/mL）。

主要報告的ADRs為癲癇控制的惡化，例如腦電圖顯示癲癇活動增加、癲癇發作頻率增加，以及之前無癲癇發作的患者出現癲癇發作。在丙戊酸與碳青霉烯類聯用期間，平均48.5%的患者會出現ADRs。

AEDs與抗生素之間的其他相互作用如表1。

表1 臨床研究和病例研究中總結的所有DDIs

當分析丙戊酸的數據時發現，丙戊酸平均Ct大約減少了43 μg/mL，然而丙戊酸的治療窗范圍是50–100 μg/mL。為了充分保證丙戊酸Ct不會低于治療窗的下限，治療藥物監測可在DDI過程中對劑量滴定起到指導作用，同時也是臨床可行的策略。

接受長期抗癲癇治療的患者，特別是容易出現復發的患者（如腦損傷后接受康復治療的患者），應該至少在用藥后的前2-5天，通過治療藥物監測和腦電圖聯合進行最佳監測。