早防早治，控制糖尿病，預防糖尿病心、腎并發癥

早防早治，控制糖尿病，預防糖尿病心、腎并發癥

天津大學泰達醫院  李青

糖尿病患者易發生動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），包括冠狀動脈疾病、缺血性卒中及外周動脈疾病。我國的研究顯示，糖尿病人群心血管死亡風險為非糖尿病人群的2.1倍，心血管死亡占中國糖尿病人群總死因的43.2%。

糖尿病也是心力衰竭（HF）重要的危險因素。國外的一項研究顯示，T2DM人群HF患病率為11.8%，而非糖尿病人群HF患病率則僅為3.2%。而且，糖尿病人群的HF預后也較非糖尿病人群更差。

慢性腎臟病（CKD）是T2DM另一個重要的合并癥。國內的一項研究顯示，27.1%的T2DM患者合并CKD。

從2011年開始，我國住院患者中，糖尿病已超過腎小球腎炎成為中國慢性腎臟病（CKD）的首要病因，也將成為中國透析患者的第一大病因。

心、腎疾病為T2DM致死和致殘的主要原因。

因此，T2DM合并心腎疾病患者的綜合管理具有重要意義。早防早治，控制糖尿病，預防糖尿病心、腎并發癥，可減少糖尿病患者的死亡率和致殘率。

首先，應該對T2DM患者進行心、腎風險評估，并篩查和防治心腎疾病。

其次，對具有心、腎高風險的T2DM患者，應改善生活方式。

第三，不可否認，合適的藥物治療仍是T2DM患者合并心血管疾病和腎臟病或者心、腎高風險的最有效防治措施。

一、T2DM患者的心血管風險評估與腎臟疾病篩查

1、心血管風險評估篩查

T2DM患者至少應每年系統評估心血管風險1次，其中包括ASCVD現病史和既往史、早發ASCVD家族史、吸煙、超重或肥胖、高血壓、血脂異常、微量或大量白蛋白尿、eGFR降低等。對于心血管風險高危或單個心血管危險因素達到需要啟動治療水平的T2DM患者，應及時采取相應的臨床干預措施。

對于有CVD相關癥狀（如胸部不適等）或體征及心血管風險極高危的T2DM患者，建議行冠狀動脈疾病篩查，篩查方法包括CT冠狀動脈血管成像等。對于無明顯臨床癥狀或體征、心血管風險中危和高危的T2DM患者，不推薦常規篩查冠狀動脈疾病。

2、腎病篩查與評估：

T2DM在診斷時即可伴有糖尿病腎臟病（DKD），故T2DM在初診時即應進行腎病篩查。以后每年應至少進行一次腎病篩查，尤其是早發T2DM（即40歲之前診斷）患者。

篩查項目包括：尿常規、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）或尿白蛋白排泄率（UAER）及血肌酐（用于計算eGFR），有條件者還可進行腎臟影像學檢查（如超聲等）甚至病理學檢查。全面的檢查有助于判斷患者的CKD究竟是DKD還是非DKD所致。

建議通過腎小球濾過率（GFR）和白蛋白尿嚴重程度對T2DM患者的CKD進展風險進行評估。菊粉法或核素法直接測定GFR是評估腎功能的金標準，若無法直接測定GFR，則可用由血清肌酐計算的eGFR，推薦使用CKD-EPI或MDRD公式。

二、生活方式干預

對于T2DM合并心腎疾病的患者，臨床醫生應該在控制血糖的同時，全面管理好各種心血管危險因素，具體措施包括生活方式干預、減重、戒煙、限酒、降壓、調脂、抗血小板治療等，以最大程度地降低大血管和微血管事件及死亡風險。

1、減重：超重或肥胖患者可通過限制總熱量和增加體力活動，從而減輕體重，目標設定為3~6個月內降低初始體重的5%~10%并長期維持。

2、運動：堅持每周至少5 d、每天累計30~60 min中等強度的有氧運動（快走、慢跑、騎自行車、游泳等），可適度安排抗阻運動。

3、合理膳食：合并高血壓或CKD的患者，限制鈉鹽攝入量（<6 g/d），適當補鉀；合并血脂異常的患者，宜限制脂肪（尤其是飽和脂肪和反式脂肪）攝入量，補充膳食纖維；不需要透析治療的CKD患者，蛋白質攝入量約0.8 g/（kg·d）。

4、戒煙限酒：主動戒煙并且避免被動吸煙（含電子煙）建議不飲酒，若必須飲酒，也應避免飲用高度烈性酒，酒精攝入量男性<25 g/d、女性<15 g/d。

5、糖尿病的教育和管理

糖尿病自我管理教育是患者的必修教育課，該課程應包含延遲和預防2型糖尿病的內容，并注重個體化。糖尿病自我管理教育和支持可改善臨床結局和減少花費。

三、控制血糖

既往臨床開展的多項強化降低糖尿病患者血糖的大規模多中心臨床試驗，結果證實能夠減少糖尿病微血管并發癥的發生，但不能降低大血管并發癥（包括心肌梗死、卒中和心血管死亡）患者的預后。而一些新型降糖藥的問世，改變了此前糖尿病治療的窘況。

只要合并ASCVD或屬于高危/極高危心血管風險，可以不考慮是否有基線用藥、不考慮血糖控制水平，直接使用具有心血管或者腎臟保護作用的新型降糖藥，實現保護心、腎的同時兼具降糖作用，體現了“以結局為導向”的藥物治療策略。

如果沒有禁忌證或不耐受，二甲雙胍應作為一線降糖藥物并一直保留在治療方案中；同時，不論患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）是否達標，T2DM合并ASCVD或心血管風險極高危的患者建議優先聯合具有心血管獲益證據的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）或鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）；T2DM合并HF患者建議優先聯合SGLT2i；T2DM合并CKD患者建議優先聯合SGLT2i，若不能使用SGLT2i，建議聯合具有腎臟獲益證據的GLP-1RA。

T2DM合并ASCVD、HF或CKD時，應綜合考慮患者的年齡、糖尿病病程、ASCVD病史、HF嚴重程度、CKD分期、低血糖風險等因素，設定個體化的血糖控制目標。

總之，T2DM合并ASCVD、HF或CKD時，血糖的控制目標相對寬松。具體包括：

（1）糖尿病病程較長、已合并ASCVD或心血管風險極高危的T2DM患者，推薦糖化血紅蛋白（HbA1c）目標值為<8.0%。

（2）T2DM合并HF患者的HbA1c究竟控制在何種水平更合適，目前尚缺乏前瞻性干預研究證據。觀察性研究顯示，HbA1c在7.0%~8.0%之間的患者HF發生風險和死亡風險均最低。因此，推薦T2DM合并HF患者的HbA1c目標值為7.0%~8.0%。

（3）年齡<40歲的T2DM合并CKD患者及≥40歲的CKD 1~2期患者HbA1c目標值推薦為6.5%~7.5%。

（4）在T2DM合并ASCVD、HF或CKD的患者中，如果年齡≥60歲或預期壽命<5年或反復出現低血糖發作，HbA1c目標值可進一步放寬至8.0%~9.0%。

1、二甲雙胍

UKPDS研究結果顯示，與非藥物治療組相比，二甲雙胍可使心肌梗死風險下降39%，心血管事件復合終點（心肌梗死、猝死、心絞痛、卒中或周圍血管疾病）風險下降30%。繼續隨訪10年仍發現，二甲雙胍的心血管獲益具有延續效應，與非藥物治療相比，其心肌梗死風險下降33%。

但這些研究的病例數僅僅342例，而且患者局限在新診斷無CVD的超重糖尿病患者，所以在心血管保護方面研究證據單薄，因此新指南僅推薦二甲雙胍用于無CVD和中危CV風險的超重2型糖尿病（T2DM）患者（Ⅱa類推薦，C級證據）。

2、SGLT2i

SGLT2i通過抑制位于腎小管S1段的鈉葡萄糖轉運蛋白，減少腎小管對腎小球濾出的葡萄糖重吸收，促進糖從尿中排泄，以此來降血糖。大量的研究已經證實，SGLT2i在降糖的同時，還具有減重、降壓及心、腎保護作用。

目前上市的三個SGLT2i達格列凈、卡格列凈和恩格列凈，大量的研究都已經證實，三者都可降低主要心血管病變終點(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風險，降低全因死亡率，降低心血管死亡風險，降低心力衰竭住院風險。

三者都可使腎臟事件復合終點(血清肌酐倍增、起始腎臟替代治療或因腎病死亡)的風險明顯降低。

此外，卡格列凈開展的以腎臟事件復合終點為主要研究目標的CREDENCE研究還進一步證實，首次證實對T2DM合并CKD患者，SGLT2i具有改善腎臟結局及明確的腎臟保護作用。

達格列凈開展的DAPA-HF研究證實，無論既往有無T2DM病史，SGLT2i對于心力衰竭患者的治療獲益，且這種治療獲益與心力衰竭患者是否合并T2DM以及基線HbA1c水平無關。

達格列凈開展的另一項大型臨床研究DAPA-CKD研究，也就是達格列凈對慢性腎臟病的大型臨床研究。證實在標準治療基礎上，達格列凈可降低2~4期有蛋白尿的慢性腎臟病患者腎衰及心、腎死亡風險。而觀察的慢性腎臟病人，不只是限于T2DM腎病患者，也包括非糖尿病腎病患者。

對非糖尿病腎病患者，達格列凈也可以改善腎臟的結局、降低蛋白尿和腎臟保護作用，SGLT2i對CKD的治療開創了“第二次革命”。

3、GLP-1受體激動劑

利拉魯肽開展的LEADER研究，證實GLP-1受體激動劑可以降低T2DM患者心血管復合終點風險13％，其中心血管死亡的風險顯著降低達22％，非致死性心肌梗死和卒中有降低趨勢。

度拉糖肽開展的REWIND研究證實，證實GLP-1受體激動劑可以降低T2DM合并ASCVD高危患者MACE風險12%，其中非致死性腦卒中風險顯著降低24%。

其他GLP-1受體激動劑的大型研究也都證實此類藥的心血管保護作用。

四、控制血壓

糖尿病與高血壓往往同時并存，約有15%的高血壓患者合并糖尿病，而75%的2型糖尿病患者合并高血壓。糖尿病合并高血壓患者較非糖尿病血壓正常者，心血管風險增加4倍；并且高血壓會增加糖尿病并發癥的風險及糖尿病相關死亡風險，尤其是心血管死亡風險，同時也會增加心肌梗塞、心絞痛、中風、截肢等主要并發癥發生率。

而降壓治療給糖尿病患者帶來心血管獲益。UKPDS研究顯示，與非嚴格控制血壓組相比，嚴格控制血壓組糖尿病相關死亡、視網膜病變、微血管病變、卒中、視力惡化及心衰風險顯著降低。嚴格降壓可有效降低糖尿病患者并發癥發生率。

《中國高血壓防治指南2018（修訂版）》指出：糖尿病合并高血壓患者降壓目標值＜130/80 mmHg；若血壓＞140/90 mmHg，在非藥物治療的基礎上，開始行降壓治療；伴微量蛋白尿的患者，應立即啟動降壓藥物治療。

T2DM合并高血壓的降壓治療以A（ACEI或者ARB）為基礎，首選ACEI或者ARB，二者在降壓的基礎上，都有獨立于降壓之外的降尿蛋白和腎臟保護作用，但不建議二者聯合使用。

2型糖尿病患者的高血壓治療相對困難，約半數患者血壓控制不佳。除生活方式改變外，還應該聯合兩種或兩種以上降壓藥比如長效CCB、β受體阻斷劑甚至α受體阻斷劑等。

對T2DM合并高血壓患者，血壓控制比血糖控制更迫切，控壓目標比控糖目標更嚴格。

五、控制血脂

推薦以降低低密度脂蛋白（LDL-C）作為降脂治療的首要目標，首選他汀類調脂藥物。

LDL-C目標值：心血管疾病高危患者，LDL-C應＜2.6mmol/L；心血管疾病極高危患者，LDL-C應＜1.8mmol/L。

如果LDL-C基線值較高，現有調脂藥物標準治療3個月后難以使LDL-C降至所需目標值，則可考慮將LDL-C至少降低50%作為替代目標。

起始治療宜應用中等強度的他汀，若LDL-C不能達標，則與其他調脂藥物聯合使用。

所有T2DM合并血脂異常患者，如果生活方式干預后血脂仍未達標，均需接受中等強度的他汀類藥物治療并長期堅持；如果他汀類藥物治療不達標，可考慮聯合依折麥布等藥物。

注：