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人體腸道內生活著數以萬億計的微生物，包括細菌、病毒、真菌和古細菌，其中以細菌為主。到目前為止，在人類腸道中已經鑒定出超過1000種細菌，不同個體共享的核心菌群包含約160種。各種細菌物種以一定的比例共存，它們相互依存，相互競爭，共同維持著腸道菌群的相對平衡和穩定。 正常情況下，腸道菌群在促進營養物質的消化吸收、維持腸道正常生理功能和調節免疫等機體功能中發揮重要作用。當腸道菌群受到飲食、環境、宿主基因等多種因素的影響時，可導致菌群失調，表現為菌群組成改變、細菌生物活性改變以及在人體內的位置發生改變。這些改變可能導致疾病，比如炎癥性腸病、心血管疾病、糖尿病和精神疾病，也包括結直腸癌等癌癥。 結直腸癌是全球發病和死亡的主要原因之一。我國的結直腸癌的發病率和死亡率均呈上升趨勢。根據2015年中國癌癥統計數據顯示，我國結直腸癌發病率和死亡率在全部惡性腫瘤中均位居第5位。在經濟發達的城市，結直腸癌的發病率似乎更高。結直腸癌是一種多因素的惡性疾病，大量研究表明結直腸癌的病因包括遺傳背景和環境危險因素，比如糖尿病、膽囊切除術、肥胖、高脂飲食、加工食品、紅肉等等。在過去的十多年里，越來越多的研究發現腸道菌群在結直腸癌的發生和發展中的重要作用，一些特定微生物的存在與結直腸癌發生之間的因果關系也得到了驗證。 與結直腸癌有關的微生物 腸道菌群失調的一個主要特征是腸道菌群組成的改變，表現為有益菌減少而致病菌增多。腸道菌群失調可導致宿主生理功能的改變，從而導致多種疾病的發生。越來越多的研究表明腸道菌群失調與結直腸癌之間的關系，結直腸癌組織及鄰近黏膜通常發生明顯的菌群失調。現在，一些與結直腸癌發生相關的關鍵細菌也逐漸被揭示出來。
具核梭桿菌是一種革蘭氏陰性厭氧菌。具核梭桿菌是口腔菌群的一員，常見于牙周病，在正常人腸道中很少發現。結腸腺瘤和結直腸癌中具核梭桿菌的水平升高，而高水平的具核梭桿菌與結直腸癌的淋巴結轉移相關。 具核梭桿菌可以通過減少CD4+ T細胞數量和下調TOX蛋白表達，抑制抗腫瘤免疫反應，從而推動結直腸癌的發生。 具核梭桿菌會分泌Fad A黏附素，黏附到腸道上皮細胞上的一種叫做E-cadherin的跨膜蛋白的細胞外區域，刺激炎癥信號通路，導致炎癥反應和癌變的激活，刺激結直腸癌細胞的生長。 具核梭桿菌上的Fap2蛋白可以與T細胞和自然殺傷細胞上的抑制性受體TIGIT結合，抑制T細胞激活和自然殺傷細胞介導的腫瘤細胞殺傷，促進腫瘤細胞增殖，從而導致結直腸癌的發生。
產腸毒素脆弱擬桿菌是一種革蘭氏陰性厭氧菌。它產生的毒素參與炎癥相關性腹瀉或炎癥誘導的腫瘤形成。 脆弱擬桿菌毒素是一種鋅依賴的金屬蛋白酶毒素，可與結腸上皮細胞上的受體結合，從而增加黏膜通透性和細胞因子的分泌，然后參與結腸上皮細胞的各種信號轉導，通過炎癥-腺瘤-腺癌的方式促進結直腸癌的發生。 此外，脆弱擬桿菌毒素可以促進骨髓細胞向骨髓源性抑制細胞的分化，進而通過致病性炎癥通路誘導結直腸癌的發生。
大腸桿菌是一種人類腸道共生菌，屬于革蘭氏陰性厭氧菌。研究表明，大腸桿菌能夠在結腸黏膜上定植，它可以通過多種方式增加黏膜通透性，從而誘發結直腸癌的發生。 大腸桿菌至少可分為5個亞型：A、B1、B2、D和E。根據一項涉及異種移植和炎癥相關的動物腫瘤模型的研究，大腸桿菌的B2亞型具有一個保守的叫做“聚酮合酶”（pks）的基因島，它能產生一種叫做colibactin的大腸桿菌基因毒素。這種基因毒素可以穿透結腸細胞膜并遷移到細胞核，在那里它可以導致DNA雙鏈斷裂、細胞周期停滯和DNA不完全修復，引起染色體畸變，最終致癌。
沙門氏菌是一組革蘭氏陰性兼性厭氧菌，是人類和動物中常見的致病菌。沙門氏菌感染的常見來源包括受污染的食物，比如肉、蛋和農產品。沙門氏菌感染后，可能出現一些慢性并發癥，包括反應性關節炎、腸易激綜合征、炎癥性腸病或致癌。 沙門氏菌可以分泌效應蛋白AvrA，促進靶蛋白的乙酰化和泛素化。AvrA可以抑制β-catenin的降解，維持β-catenin的穩定，促進腸上皮細胞增殖，從而促進腫瘤發生。此外，AvrA還可以增加腫瘤多樣性并促進腫瘤進程。
脫硫脫硫弧菌（Desulfovibrio desulfuricans）和糞腸球菌（Enterococcus faecalis）分別為革蘭氏陰性厭氧菌和革蘭氏陽性厭氧菌。這些細菌可能與結直腸癌有關，因為它們的代謝物硫化氫和超氧化物自由基陰離子對結直腸黏膜有潛在的危害。 此外，也有研究報道了一例結腸癌患者存在微小微單胞菌（Parvimonas micra）厭氧菌血癥。另有研究在結直腸癌早期患者中觀察到微小微單胞菌和Solobacterium moorei的富集。這些研究表明P. micra和S. moorei可能與結直腸癌的發生有關。 與結直腸癌有關的細菌代謝物
腸道細菌發酵膳食纖維會產生短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸。短鏈脂肪酸可以支持腸道菌群的健康，增加菌群多樣性。此外，短鏈脂肪酸通過促進黏液產生和緊密連接蛋白的表達，在維持腸道屏障功能中發揮積極作用。短鏈脂肪酸還有助于維持健康的免疫系統。由于這些功能，短鏈脂肪酸對結直腸癌的發生具有預防作用。短鏈脂肪酸的缺乏可能增加結直腸癌的風險。 短鏈脂肪酸可以通過與其受體Gpr109a結合，抑制結腸炎和相關癌變。丁酸作為短鏈脂肪酸家族中最重要的成員之一，通過細胞代謝、菌群穩態、免疫調節和基因表觀遺傳調節等方式發揮抗炎和抗腫瘤的特性。有研究表明，丁酸可以通過抑制組蛋白去乙酰化調節基因的表達，促進結直腸癌細胞凋亡。
腸道細菌的其它代謝物，包括次級膽汁酸（脫氧膽酸和石膽酸），也被證明與結直腸癌的發生有關。厭氧腸道細菌會將腸道內殘留的初級膽汁酸水解為脫氧膽酸和石膽酸，它們可以通過產生自由基導致DNA損傷，從而增加結直腸癌發生的風險。 比如，高脂飲食可導致肝臟中初級膽汁酸的合成增加，進而增加膽汁酸在腸道中的積累。初級膽汁酸在腸道菌群的代謝下轉化為次級膽汁酸。次級膽汁酸，特別是脫氧膽酸，具有基因毒性，可引起腸黏膜上皮細胞DNA損傷，促進腸道腫瘤的發生發展。 此外，腸道細菌產生其它一些有害化合物也可能在結直腸癌和炎癥性腸病中發揮作用，例如，氨、酚、對甲酚、某些胺和硫化氫可能通過慢性炎癥和DNA損傷參與癌癥的發生或惡化。
腸道菌群失調驅動結直腸癌發生的可能機制
在正常腸道中，腸道共生菌和免疫細胞之間構成了一種微妙的平衡。在腸道菌群失調的情況下，炎癥微環境介導的炎癥通路的激活是結直腸癌發生發展的驅動因素。微環境中的免疫細胞及其產生的細胞因子和生長因子會激活相關信號通路，影響結腸黏膜上皮細胞的自我更新，它們還會影響結腸組織修復和免疫穩態。此外，它們還會影響結腸細胞有絲分裂和存活。 產腸毒素脆弱擬桿菌可以提高腸表皮細胞趨化因子L20和前列腺素E2的水平，前列腺素E2參與Th17細胞的增殖和活化，增強Th17細胞分泌IL-17及相關因子，導致炎癥相關結直腸癌的發生。 腸道菌群失調會誘導腫瘤相關基因毒素和代謝物的產生，進而導致免疫系統功能紊亂，促進和維持炎癥性腸病，導致結直腸癌的發生。
腸道菌群與黏膜免疫系統的密切接觸也通過內源性細菌刺激腫瘤發生的免疫反應。Th17免疫通常是致癌的，與結直腸癌的不良預后有關，它的激活可以由腸道微生物及其產物來驅動。例如，具核梭桿菌上的Fap2蛋白可以與T細胞和自然殺傷細胞上的抑制性受體TIGIT結合，導致腫瘤殺傷性淋巴細胞的功能喪失。
DNA損傷的積累會導致宿主基因組穩定性的破壞，進而促進癌前病變和癌細胞維持或加速突變。腸道微生物正是DNA突變的一個潛在來源。 比如，體外和體內研究表明，部分腸球菌可以產生羥基自由基等活性氧物質，這些物質會導致DNA斷裂、點突變和蛋白質-DNA交聯，降低結直腸癌相關基因的穩定性。各種結直腸癌動物模型也證實，產腸毒素脆弱擬桿菌誘導結腸上皮精胺氧化酶的表達，該酶可引起DNA損傷。此外，pks陽性大腸桿菌在體內促進DNA雙鏈斷裂、細胞周期阻滯和非整倍體細胞分裂。 腸道菌群失調會直接或間接造成DNA損傷，影響基因組穩定性，使腸道菌群成為結直腸癌的潛在危險因素和治療靶點。
在正常組織中，生長和死亡誘導信號被嚴格調控，以維持細胞的結構和功能。一旦細胞增殖和凋亡信號受到干擾，導致細胞持續增殖，最終會形成惡性腫瘤。 檸檬酸桿菌感染可通過激活某些信號通路，導致小鼠腸道干細胞過度增殖和分化不良。產腸毒素脆弱擬桿菌產生的脆弱擬桿菌毒素可以促進結腸上皮增生。具核梭桿菌也可以通過FadA與腸道上皮上的跨膜蛋白E-cadherin結合，進而激活下游通路，促進上皮細胞增殖。因此，異常的腸道菌群會激活異常上皮細胞增殖和推動腫瘤早期發生。 總結 腸道菌群參與人體的營養、代謝和免疫功能，腸道菌群失調會導致菌群組成和活性發生改變，特定的菌群及其代謝產物可能通過不同途徑誘導結直腸癌的發生并促進其進程，比如推動炎癥反應、誘導DNA損傷或促進細胞增殖。結直腸癌患者和健康個體的糞便菌群存在明顯不同，因此，腸道菌群也稱為結直腸癌發生風險的一個重要標志物，可用于結直腸癌及癌前病變的早期篩查。特定的腸道細菌及其代謝物將為結直腸癌的預測、預防和治療提供新的策略。 參考文獻： Fan, X., et al. (2020). "Gut Microbiota Dysbiosis Drives the Development of Colorectal Cancer." Digestion: 1-8. |
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