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一、疾病概述 DiGeorge綜合征(DGS)是與咽囊系統發育缺陷有關的一系列癥狀和體征。大部分病例是由染色體22qll.2缺失的雜合突變引起。它的典型3個臨床特征為：心臟圓錐干畸形、胸腺發育不良和低鈣血癥[1]。 DiGeorge綜合征的臨床特征早在1829年就已被描述，不同領域的不同研究者都對同樣的綜合征進行了描述。內分泌學家Angelo DiGOorge在20世紀60年代報道了DiGorge綜合征，病理學家RobertShprintzen博士在20世紀70年代報道了腭心面(velocardiofacial)綜合征。1978年，日本一組心臟病學家稱之為圓錐干異常面部(conotruncal anomaly face，CIAF)綜合征。這些綜合征在大多數患者中都有共同的基因缺陷，22號染色體11長臂(22qll)缺失，因此“22qll缺失綜合征”目前被通用[2,3]。 DiGorge綜合征在男性和女性中均可發生。臨床特點包括面容異常、先天性心臟病、胸腺缺如或發育不良（伴有先天性免疫缺陷，增加對感染的易感染性）及甲狀旁腺缺如或發育不良（伴有低鈣血疰）。所有臨床癥狀的首字母縮略詞為CATCH-22（cardiac，abnormal facies，thymic hypoplasia，cleft palate，and hypocalcemia resulting from 22qll deletion，22qll缺失導致的心臟畸形、面容異常、胸腺發育不良、腭裂以及低鈣血癥）[4]。 目前細胞和熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，FISH)技術可檢測出近90%患者的22號染色體長臂(22qll.2)缺失。90%患者是由于新的突變引起病變，10%患者是以常染色體顯性遺傳的方式遺傳自父親或母親，而該病患者有50%的可能性將遺傳給子代。偶爾，這種綜合征也可能由其他染色體異?；蚰赣H體內環境因素(如酒精、類維生素A)引起。 二、臨床特征 DiGorge綜合征典型的3個臨床特征為心臟圓錐干畸形、胸腺發育不良和低鈣血癥，但是表現形式差別很大（見表1），即使在同一個家庭里也可有顯著差別[4-6]。 1．特殊面容及體征 眼距過寬；眼裂上斜；雙眼皮；鼻尖圓鈍；小下頜畸形；像魚嘴樣外形的短人中；高腭弓；低耳位，常伴有耳廓畸形；腭黏膜T裂或腭堊裂；錐形手指。 2．心血管系統 約85%患者有心臟缺陷。最常見的心臟畸形有：法洛四聯癥(TOF)(25%)；動脈單干；主動脈弓離斷（15%）；室間隔缺損(VSD)，通常是膜周部(15%)；動脈導管未閉（9%）;及單純的主動脈弓畸形如右鎖骨下動脈迷走(5%)。較少見的包括肺動脈狹窄(PS)、房間隔缺損(ASD)、房室共道及完全性大動脈轉位。 3．腭 腭部畸形常見(70%～80%)，伴有說話困難和喂養障礙。腭異常可能是明顯腭裂或僅為黏膜下層裂。偶爾可存在雙側唇腭裂。腭咽閉合功能不全可造成說話延遲和鼻音過重。 4、代謝 甲狀旁腺功能減退引起低鈣血癥(60%)，可表現為抽搐。 5．免疫 胸腺發育不良或胸腺缺如造成輕度到中度T細胞數量降低；偶爾可見體液免疫缺陷，包括IgA缺乏(≈10%)。根據胸腺受累程度不同分為完全性和部分性DiGeorge綜合征。完全性DiGeorge綜合征較少見，患兒胸腺完全缺如，CD3+T細胞<1%～2%，臨床表現類似于重癥聯合免疫缺陷，如不及時發現治療常會早期死亡，需要給予胸腺肽或骨髓移植治療；部分性DiGeorge綜合征占大多數，患兒胸腺受累較輕，T細胞數量和功能不同程度臧少，隨年齡增長可逐步恢復至接近正常水平，感染亦可控制。 6、反復感染 常見，主要為細胞免疫缺陷所致，且為晚期死亡的重要原因。 7．全身 嬰兒期身材短小、精神發育遲緩、肌張力降低是常見的表現。偶爾可見精神疾?。ㄈ缇穹至寻Y或雙向性精神障礙）。既往研究認為，70%～90%的DiGeorge綜合征患兒可出現發育落后和學習困難。 三、診斷 DiGeorge綜合征的診斷基于CD3+T細胞數目減少，結合特征性的臨床表現（如先天性心臟畸形，低血鈣，嚴重的聯合免疫缺陷），或實驗室證實染色體22qll.2缺失(22qDS)[7]。DiGeorge綜合征的診斷標準建議有3個概念：確定診斷(definitive diagnosis)、可能診斷(probable diagnosis)、可疑診斷(possible diagnosis)（見表2）。約90%的DiGeorge綜合征患者具有染色體22qll.2雜合性缺失，但在完全性DiGeorge綜合征較少見。完全性DiGeorge綜合征的診斷為嚴重免疫缺陷（T細胞數目減少或完全缺乏，并無增殖分裂能力）及無胸腺，僅50%左右完全性DiGeorge綜合征患者可檢測到22qll.2缺失。 診斷流程： 臨床上一名嬰兒具有上述的特殊面容及表1的臨床表現，需進行以下檢查： ①心臟科評估并立即進行超聲心動圖檢查； ②檢測血清鈣和磷酸鹽水平； ③全血細胞計數及分類，評估是否有淋巴細胞減少癥； ④胸片評估是否存在胸腺（見圖1）（胸片無胸腺影提示免疫缺陷病，但正常胸腺影并不能排除DiGeorge綜合征，而且應激或感染亦可導致胸腺萎縮）； ⑤腎臟超聲評估是否有異帶； ⑥流式細胞儀檢測T-和B-類別細胞的分類和計數； ⑦免疫球蛋白水平，可能的話，測量疫苗產生的抗體。 基因診斷： DiGeorge綜合征的確定診斷需進行基因分析[5,8,9]。應用一個特定區域的探針通過FISH方法檢測染色體22qll.2微缺失。目前市場上應用的兩個FISH探針是N25 (D22S75) (Oncor)和TUPLE1(D22S553) (Vysis)，幾乎可以檢測所有DiGeorge綜合征患者的染色體22qll.2微缺失（見圖2）。如果FISH檢測染色體22qll.2微缺失陰性，可以進行TBX1基因序列測定，尋找FISH沒有發現的點突變[10]。 四、鑒別診斷 由于臂咽發育序列的復雜性，多個遺傳和致畸因素會導致相同的表型結果。染色體22qll.2缺失綜合征與幾個不同的臨床綜合征具有部分相同表現，需要鑒別，包括Zellweger，CHARGE和Opitz G/BBB綜合征。 1．Zellweger綜合征 是一種過氧化物酶病，出生時具有典型的頭面部畸形。與DiGeorge綜合征不同，嬰兒通常有肝腫大及相關的肝硬化和膽道發育不良。 2．CHARGF.綜合征 為眼睛缺損、心臟異常、后鼻孔閉鎖、發育遲緩、生殖器和耳異常(coloboma of the eye，heart anomalies，choanal atresia，retardation，genital and ear anomalies)首字母的縮寫，在心臟畸形、腭裂和聽力喪失方面和DiGeorge綜合征相同，但FISH檢測22qll.2正常[11]。 3．Opitz G/BBB Opitz綜合征 特征是眼距過寬，頭骨不對稱，尿道下裂和喉食管畸形。部分患者可能和DiGeorge綜合征有相同的22qll.2微缺失，確切的遺傳機制還不清楚[12]。 五、治療 由于該病累及多系統器官，需要多學科的共同協怍，包括心臟科、內分泌科、耳鼻喉科、免疫科、兒童發育及康復科等，以對患兒及時治療并有長期系統的隨訪觀察和治療?？傮w原則如下[13-16]。 (1)懷疑有DiGeorge綜合征或22qll.2微缺失綜合征的新生兒期的急性管理集中于可能的低鈣血癥和先天性心臟病評估與管理，并識別出完全性DiGeorge綜合征，其為一種嚴重的聯合免疫缺陷(SCID)。 (2)懷疑有22qll綜合征的嬰兒應該只接收去白細胞、巨細胞病毒(CMV)陰性和照射過的血液制品。 (3)建議完全DiGeorge綜合征嬰兒接受胸腺移植或造血干細胞移植(HCT)。沒有經過移植的完全DiGeorge綜合征嬰兒預期壽命少于1年，成功移植后患者的中位生存年齡大約是5年，有報道生存至30年的。 (4)首選胸腺移植，但胸腺不能夠廣泛得到。如果胸腺移植不可能，應進行人類白細胞抗原(HLA)配對的HCT。 (5)患兒的家長應進行基因檢測。如果雙親之一被發現具有相同的突變，將來出生兒童受影響的危險性是50%。 (6)大多數部分DiGeorge綜合征患者沒有明顯的免疫抑制，但應隨訪是否有免疫功能惡化。通常不需要預防機會感染，如果達到了一定的免疫標準，可以接神活疫苗。 (7)沒有經過移植的完全DiGeorge綜合征嬰兒預期壽命少于1年，相反，部分DiGeorge綜合征患者總體死亡率估測<10%。 六、典型病例 (1)患兒，女，3個月，因“發現心臟雜音、腭裂半月”人院。生后哭鬧時有青紫，半月前因“發熱、咳嗽”于當地醫院診斷為肺炎，并發現心臟雜音和腭裂，抗感染治療后肺炎治愈，為進一步診治，來我院。 (2)家族史：患兒系第1胎第1產，孕38周，剖宮產，出生體重3100 g，出生后一般情況好。父母均體健，無家族性遺傳病及傳染病史。 (3)入院查體：一般情況可，特殊面容，腭裂，雙肺呼吸音清，無干濕噦音，左鎖骨中線3、4肋間可聞及3／6級收縮期雜音，第二心音降低，肌力、肌張力正常。腹軟，肝脾肋下未及，NS(-)。 (4)輔助檢查。 血鈣：2.28 mmol/L(正常：2.25～2.75 mmol/L)。 甲狀腺功能、肝腎功能：正常。 淋巴細胞亞群：CD3+: 43%（正常：64%～73%）（絕對值：803×l06/L），CD8+：9%(正常：24%～34%)（絕對值：173×l06/L），CD4+: 31%（正常：29%～36%）（絕對值：572×l06/L），CD19+：45%（正常：14%～21%）（絕對值：841×l06/L），CD16+56+: 10%（正常：11%～23%）(絕對值：188×l06/L)。 免疫球蛋白：IgG 6.3g/L，IgA 0.43g/L，IgM l.37g/L，IgE<2KUA/L。 超聲心動圖：法洛四聯癥、動脈導管未閉、卵圓孔未閉（見圖3）。 心導管檢查+造影：法洛四聯癥（主動脈騎跨、主動脈瓣下大型室間隔缺損、右室流出道狹窄、肺動脈瓣環狹窄、左肺動脈起始端狹窄）、動脈導管未閉（見圖4）。 胸部CT：未顯示胸腺影（見圖5）。 (5)遺傳檢測：FISH方法檢測該患兒存在染色體22qll.2的基因缺失（見圖6）。 (6)診斷、治療及轉歸：患兒人院后，通過臨床和實驗室檢查，診斷為法洛四聯癥，不完全性“DiGeorge綜合征”。通過超聲心動圖、心導管檢查及造影術明確先天性心臟病類型及心臟血管發育情況，行“法洛四聯癥根治術”，術后恢復良好出院。出院后1月余因“發熱”再次人院，血培養示：木糖氧化產堿菌，診斷為“敗血癥、肺炎”，給予抗感染治療，同時復查淋巴細胞亞群，仍然存在T細胞數量減少，給予胸腺肽治療以促進T細胞發育，治愈出院。現隨訪5年，未發生嚴重惑染，血鈣水平一直正常，期間因左肺動脈殘余狹窄行支架植入術，恢復良好?，F5歲余，智力發育低于同齡兒，在康復科進行語言和智力培訓。 |
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