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心力衰竭（heart failure HF）是一種復(fù)雜的慢性心臟病，其典型特征是心臟的泵血或心臟血液再灌注能力降低，是全球住院和患者死亡的主要原因。HF通常在病理性心臟肥大發(fā)生之后出現(xiàn)，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞和心臟增大。心肌細(xì)胞的代謝重排是HF的公認(rèn)標(biāo)志之一。這些代謝變化包括線粒體中丙酮酸氧化減少和乳酸輸出增加。 晚期HF患者的治療選擇有限，主要包括侵入性手術(shù)，例如心臟移植和左心室輔助裝置（left ventricular assist device LVAD）植入，以此通過機(jī)械支持恢復(fù)足夠的血流量和血液動(dòng)力學(xué)。LVAD早前被視為患者暫時(shí)接受的干預(yù)措施，以等待心臟移植或作為終生治療方法。但是，多個(gè)單中心和多中心統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)一部分晚期慢性HF患者（平均為15％，變化范圍5％到60％）， LVAD和循環(huán)支持后，心肌恢復(fù)程度顯著提高。因此將LVAD治療可作為HF逆轉(zhuǎn)的一種可能治療方法已經(jīng)提出，而非作為心臟移植前的過度治療或者終生治療方法。然而，什么因素決定慢性HF患者使用LVAD有效而另一部分患者效果不佳的原因仍然知之甚少。 通常乳酸被認(rèn)為是無用的代謝產(chǎn)物，但是在心肌細(xì)胞中，乳酸可以通過乳酸脫氫酶轉(zhuǎn)化為丙酮酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP。也有研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖通過乳酸進(jìn)入TCA循環(huán)是心肌的重要能量來源。 2020年12月16日，美國Utah大學(xué)的Stavros G. Drakos 團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism 上發(fā)表題為The pyruvate-lactate axis modulates cardiac hypertrophy and heart failure 的文章。該研究確定了丙酮酸-乳酸軸是心臟功能穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。該代謝軸紊亂會(huì)導(dǎo)致心肌肥大。線粒體丙酮酸載體（mitochondrial pyruvate carrier MPC）（MPC1和MPC2組成的異二聚體復(fù)合物）和細(xì)胞乳酸單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（cellular lactate exporter monocarboxylate transporter 4 MCT4）是該代謝軸的關(guān)鍵調(diào)控蛋白。作者開發(fā)出的新型高效MCT4抑制劑可以有效減輕心肌肥大。 作者首先采集了臨床中對(duì)LVAD應(yīng)答和無應(yīng)答患者的左心室組織樣本。分析發(fā)現(xiàn)與未發(fā)生HF的心臟組織相比，LVAD之前MCP1的表達(dá)豐度在兩組中都較低。但LVAD之后，應(yīng)答組的MCP1表達(dá)增加明顯。由于HF患者中MPC表達(dá)較低，因此作者想檢測MPC的敲除是否能夠誘導(dǎo)HF。作者構(gòu)建了心臟特異性可誘導(dǎo)敲除MPC1的小鼠。誘導(dǎo)敲除MPC19周后，小鼠開始出現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病和心衰，在18周后全部死亡。作者對(duì)誘導(dǎo)敲除后8周小鼠和16周小鼠心肌進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，早期MPC1丟失導(dǎo)致代謝基因的表達(dá)改變，進(jìn)一步發(fā)展最終導(dǎo)致線粒體功能紊亂，發(fā)生HF，導(dǎo)致小鼠死亡。 線粒體丙酮酸運(yùn)輸障礙可以誘發(fā)心肌細(xì)胞肥大。而MPC是一種介導(dǎo)胞質(zhì)丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體中的蛋白復(fù)合物。因此作者認(rèn)為闡明MPC1丟失引起線粒體早期變化非常重要。作者分離了兩組小鼠的心肌細(xì)胞：結(jié)構(gòu)和功能異常的心肌細(xì)胞（誘導(dǎo)敲除后12周）；HF發(fā)作后（誘導(dǎo)敲除后16周）。利用兩組心肌細(xì)胞進(jìn)行葡萄糖代謝示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在12周時(shí)，細(xì)胞外乳酸增加，檸檬酸減少。而在16周時(shí)，乳酸輸出進(jìn)一步加快，進(jìn)入TCA循環(huán)的葡萄糖通量明顯降低。這些結(jié)果表明線粒體減少丙酮酸攝取，丙酮酸代謝降低足以引起心肌肥大，丙酮酸-乳酸代謝軸平衡對(duì)于調(diào)節(jié)心肌穩(wěn)態(tài)非常重要。 最近的研究表明在發(fā)生心肌肥大和HF時(shí)，MCT4會(huì)增加乳酸從細(xì)胞排出的量。作者利用體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肥大心肌細(xì)胞的MCT4表達(dá)上升，這與線粒體丙酮酸含量降低一致。作者開發(fā)了高效特異性MCT4抑制劑VB124可以特異性抑制乳酸外排，使細(xì)胞發(fā)生代謝重排。使用VB124作者發(fā)現(xiàn)可以恢復(fù)線粒體丙酮酸代謝，恢復(fù)線粒體氧化代謝，逆轉(zhuǎn)心肌肥大。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心臟肥大模型中也得到了一致的結(jié)果：VB124處理模型小鼠可以逆轉(zhuǎn)代謝紊亂，線粒體結(jié)構(gòu)損傷以及心肌肥大。 本研究發(fā)現(xiàn)丙酮酸-乳酸軸的改變是心肌肥大和衰竭的早期特征，有助于未來藥物研發(fā)和治療策略改進(jìn)。MPC復(fù)合物和MCT4在丙酮酸-乳酸代謝軸的調(diào)控中起到重要作用。該團(tuán)隊(duì)研究開發(fā)出一種新型且有效的MCT4抑制劑，可在體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞和小鼠中逆轉(zhuǎn)心肌肥大。 原文鏈接： https:///10.1016/j.cmet.2020.12.003
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