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胰島素作用于中樞神經系統，調節攝食行為和全身代謝。胰島素在大腦中的作用紊亂可能代表了新陳代謝和認知健康之間的聯系。最新發現表明，增強大腦中樞胰島素作用可調節外周代謝，增強全身胰島素敏感性，抑制內源性葡萄糖生成。此外，大腦胰島素通過降低食欲來抑制食物攝入。動物模型顯示，中腦皮質-髓鞘回路主要由多巴胺系統驅動，由胰島素調控。這些機制在肥胖人群中受損，可能增加他們患2型糖尿病和相關疾病的風險。總的來說，目前的研究結果表明了大腦的胰島素作用及其對外周代謝和認知的影響。因此，改善大腦胰島素作用可能成為治療代謝和認知疾病的新方法。本文發表在Lancet Diabetes & Endocrinology雜志。（可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文） （1）胰島素抵抗：胰島素抵抗是指靶組織無法對胰島素產生正常反應。通過鼻內給藥繞過BBB可以直接將胰島素遞送到中樞神經，利用MRI或PET成像可對其進行觀測分析，如果鼻內給胰島素無法誘發如同正常的神經元影像反應或神經生理反應，那么就認為是發生了大腦胰島素抵抗。已有的一些研究已經提供了代謝疾病和認知障礙之間雙向關系的證據，其中，1型和2型糖尿病增加了癡呆癥的風險，而神經認知障礙則與代謝疾病的風險增加有關。在2型糖尿病中發現的許多代謝紊亂也可以在神經退行性疾病和精神疾病中觀察到。長期以來人們一直認為大腦功能與胰島素作用是相互獨立的。然而，研究人員在后續研究中發現，大腦中存在大量的胰島素受體，這說明胰島素通過不同的代謝或認知結果來具體調節大腦功能，影響記憶、嗅覺感知、情緒調節、飲食行為和外周代謝。此后，臨床研究表明，大腦中的胰島素抵抗可能影響2型糖尿病的發展，并對神經退行性疾病和精神疾病患者的代謝健康產生有害影響。本文以外周代謝為重點驗證了胰島素在中樞神經系統中的作用對健康和疾病的影響。胰島素在腦內的作用機制：通過動物模型和人腦樣本的結果顯示，胰島素受體基因在整個大腦神經元和神經膠質細胞上廣泛表達，人腦中下丘腦、小腦、皮質和皮質下區域表達量最高。胰島素通過受體介導的細胞轉運進入間質液后，與大腦中的受體結合。胰島素通過胰島素受體介導進入大腦，并啟動兩個不同的信號通路，磷酸肌醇3激酶途徑主要控制新陳代謝，而有絲分裂原活化蛋白激酶通路則調節線粒體功能、增殖和生長。這些通路的阻礙降低了胰島素敏感性，導致大腦中胰島素抵抗的發生。 
大腦中產生胰島素抵抗的證據：胰島素注射到大腦中會起到厭食的作用。動物模型表明，側腦室注射胰島素會減少動物食物攝入，而減少胰島素受體則會導致嗜食癥。此外，選擇性破壞神經元胰島素受體會導致進食誘導的肥胖表型，并增加體脂和產生胰島素抵抗，恢復大腦胰島素受體功能可預防糖尿病，這說明大腦胰島素抵抗是肥胖表型的一部分。
A.大腦對胰島素敏感。 (1)作為對食物攝入的反應，胰島素分泌是由胰腺β細胞啟動的。 （2）在胰島素分泌的第一階段可以觀察到胰島素的初始峰值。胰島素通過血液到達大腦。特定的神經元感知胰島素并觸發外周效應，這一過程可能是通過副交感神經系統。 (3a)腦源信號到達肝臟并抑制內源性葡萄糖的產生。 (3b)胰腺的突出物增強了進入門靜脈的第二階段胰島素分泌。 (4)門脈胰島素是最強的肝葡萄糖生成抑制因子;因此，胰島素分泌的增強進一步抑制內源性葡萄糖的產生。由此，初始胰島素分泌激活的腦源性信號有助于在餐后后期降低肝葡萄糖輸出。 B.下面是腦內的胰島素抵抗發生過程。 (1)在下丘腦胰島素抵抗中，膳食誘導的胰腺胰島素分泌并不激活大腦中的特殊神經元。 (2)大腦向肝臟發出的信號受到損害，不能充分抑制內源性葡萄糖的產生。 (3a)第二階段胰島素分泌沒有得到充分刺激。 (3b)餐后門靜脈胰島素濃度不足以適當抑制內源性葡萄糖的產生，最終導致肝葡萄糖輸出增加 血糖鉗夾技術（即葡萄糖鉗夾技術）是一種能夠定量檢測胰島素分泌和胰島素抵抗的方法，使用高胰島素-正常血糖鉗夾反應的研究發現，肥胖患者顯示出胰島素刺激的皮層激活降低（通過腦磁MEG檢測），和胰島素誘導的腦葡萄糖代謝異常（使用F-氟脫氧葡萄糖進行評估）。這兩個發現都與外周胰島素抵抗和糖耐受降低高度相關。為了確定胰島素抵抗影響的特定腦區，使用功能磁共振成像（fMRI）揭示了中樞作用胰島素在下丘腦的作用主要發生在中腦皮質回路的區域，可以使用兩種刺激技術提高大腦胰島素作用：高胰島素血糖鉗夾和鼻內注射胰島素。
圖3：在人類功能磁共振成像研究中確定的對鼻內注射胰島素有反應的區域，以表明人體胰島素的中樞作用。(A)根據研究的顏色編碼:藍色、45粉色、58綠色、43紅色、51和紫色。35個彩色編碼球是根據研究報告中提供的標準化坐標定位的。受影響的區域包括前額葉皮層(即OFC、ACC和dlPFC)、島葉、紋狀體(殼核和尾狀)、杏仁核和下丘腦。(B)在中樞胰島素作用下，連接發生變化的大腦區域。用紅色標記的區域是多巴胺能皮層網絡的一部分，包括伏隔核、腹側被蓋區和vmPFC。黃色區域包括海馬、amPFC和dmPFC。水平線表示在矢狀腦圖上五個軸向腦切片的位置。ACC =前扣帶皮層。dlPFC =背外側前額葉皮層。dmPFC = 背內側前額葉皮層。OFC=眶額皮質。vmPFC =腹內側前額葉皮層。如果您對腦影像數據處理感興趣，歡迎瀏覽思影課程及服務（可添加微信號siyingyxf或18983979082咨詢）： 第三十六屆腦影像基礎班（南京，2021.1.6-11） 第十九屆磁共振腦網絡班（南京，1.18-23) 第三十八屆腦影像基礎班（南京，2.23-28） 第三十七屆腦影像基礎班（重慶，1.23-28） 第二十屆磁共振腦網絡數據處理班（重慶，2月27-3月4日） 第七屆任務態fMRI專題班(重慶，1.14-19） 第十四屆腦影像機器學習班（重慶，3.12-17） 第八屆任務態功能磁共振數據處理班（南京，3.2-7）
第一屆任務態功能磁共振提高班（南京，3.9-14） 下丘腦是大腦中控制全身穩態的主要區域。動物模型已經揭示了下丘腦內不同核團的基本作用，并確定了不同核團內神經元上的胰島素受體。關于下丘腦代謝控制和胰島素作用的人類影像學研究仍然很少，主要是由于下丘腦較小，大多數功能磁共振成像研究的空間分辨率為2-3毫米，而下丘腦的體積較小，并含有許多特殊細胞。盡管如此，已有研究顯示了下丘腦對低血糖和葡萄糖攝入的反應發生了變化。在禁食狀態下，口服胰島素15分鐘后，局部腦血流量和下丘腦的BOLD信號減少。在餐后狀態也可觀察到這種降低，這表明胰島素增強了營養消耗的抑制作用。研究表明下丘腦胰島素抵抗時外周組織的調節受損，導致餐后能量流改變，最終導致內臟室脂肪積聚。因此，我們假設一種特定的肥胖表型存在內臟脂肪組織高度炎癥和大腦胰島素抵抗，并且具有這種表型的人患2型糖尿病的風險增加，更可能發生神經退行性疾病。動物研究表明，胰島素作用在中腦皮質效應依賴于多巴胺信號。腹側被蓋區和伏隔核的胰島素作用對多巴胺信號產生不同影響；腹側被蓋區的胰島素作用通過減少興奮傳遞而降低多巴胺并增加多巴胺轉運體的活性，在伏隔核，胰島素通過興奮性突觸傳遞到紋狀體中棘神經元，并通過增加膽堿能中間神經元的放電和增強多巴胺的終末釋放。中樞胰島素作用在腹側被蓋區和伏隔核的差異效應的可能解釋尚不完全清楚，但可能與這些區域神經元群的不同相互作用有關。胰島素通過直接調節腹側被蓋區的多巴胺能神經元和間接調節內源性大麻素介導的機制來減少興奮傳遞。胰島素還增強酪氨酸羥化酶表達活性，并通過伏隔核的膽堿能輸入調節多巴胺能神經元的活動。此外，不同的胰島素敏感性可以解釋區域差異，這種復雜的相互作用可能導致胰島素和多巴胺信號的時間依賴性。胰島素抵抗會在進餐時損害腹側被蓋區和伏隔核的多巴胺反應，從而導致進食量增加。當多巴胺能神經元上的胰島素受體脫敏時，胰島素作用將被消除。人類研究表明，在體重正常的人中，增強紋狀體中的中樞胰島素作用可增強外周代謝。因此，中腦皮質回路可能在中樞胰島素和外周代謝之間起著聯系作用。海馬體在學習和記憶中起著重要作用，海馬胰島素受體調節結構和功能可塑性以增強認知。改善2型糖尿病和早期阿爾茨海默病患者認知功能的研究表明，鼻腔注射胰島素可增強海馬記憶過程。海馬胰島素抵抗可能獨立于外周胰島素抵抗和血糖控制。海馬特異性胰島素抵抗的大鼠體重和外周胰島素敏感性正常；但它們表現出神經可塑性的變化和空間學習能力的受損。海馬體可以檢測到饑餓和飽足的相互感受信號，并形成對一餐的記憶，從而抑制人類隨后的食物攝入。鼻內注射胰島素通過海馬-前額葉皮質連接減少饑餓感。同樣，2型糖尿病患者認知能力的改善是由鼻內胰島素誘導的海馬體和前額葉皮質連接的增強所調節的。 前額葉皮層在人類行為中扮演著重要的角色，尤其是在控制食物攝入和食物選擇方面。此外，影像學研究顯示，部分前額葉皮質對包括胰島素在內的激素變化特別敏感。這些發現得到了死后腦組織基因表達研究的補充，這些研究表明參與胰島素信號轉導的基因的表達與背外側前額葉皮質多巴胺信號傳遞至關重要的基因之間存在聯系。肥胖者的胰島素和多巴胺信號相關基因的表達量顯著降低。因此，胰島素-多巴胺相互作用延伸到前額葉皮質，對認知功能產生重要影響。中樞胰島素的作用不僅影響大腦活動，還影響外周代謝。在大腦中缺乏胰島素受體的嚙齒動物實驗表明垂體功能依賴于胰島素信號。這些發現與人類研究的結果相矛盾，因為鼻內注射胰島素對垂體-內分泌沒有影響。然而，越來越多的證據表明，胰島素在大腦中的作用使自主神經系統轉向副交感神經系統，并調節外周代謝。對外周胰島素敏感性的影響：通過鼻內注射胰島素或通過藥物阻斷大腦胰島素敏感區神經元中表達的特定鉀通道來測試中樞胰島素作用對外周代謝的影響。大多數研究提示刺激腦源性信號可以改善外周胰島素敏感性。最初，通過間接測量胰島素敏感性動態平衡模型評估胰島素抵抗，隨后通過高胰島素血癥-正常血糖鉗夾程序進行測試。胰島素在下丘腦和紋狀體的作用似乎參與了這個過程。一項驗證研究顯示，8周的鼻內胰島素治療顯著降低了較瘦男性的體重和體脂，但這種效果在肥胖的女性和男性中并不明顯。同樣，在動物實驗中，雄性大鼠在側腦室注射胰島素后食物攝入減少，24小時后體重減輕，而雌性大鼠則沒有受到影響。盡管性別差異的根本原因仍不清楚，但動物數據表明雌激素信號在胰島素影響起著關鍵作用，這一發現尚未在人類研究中得到證實。對腦-肝的影響：外周胰島素敏感性依賴于多種不同的外周組織和機制。最近的證據指出了腦-肝調控的存在，表明大腦中的胰島素作用會影響外周糖代謝途徑，如內源性葡萄糖的產生。在系統性高胰島素血癥期間經鼻注射胰島素可抑制內源性葡萄糖生成，并增強葡萄糖在外周的攝取。鼻腔注射胰島素改善了健康人的肝臟能量代謝，降低了肝臟脂肪含量，但對2型糖尿病患者卻沒有作用，目前需要進一步的研究來闡明腦胰島素對人體脂質分解的潛在影響。此外，健康男性慢性鼻腔注射胰島素4周以上可減少肝臟支鏈氨基酸的分泌，而支鏈氨基酸被認為參與了2型糖尿病和肥胖的發病機制。然而，由于慢性鼻內注射胰島素的反應與體重或胰島素敏感性的任何改善無關，這一發現的代謝相關性仍有待確定。對胰島素分泌的影響：葡萄糖代謝依賴于外周胰島素敏感性，并受胰島β細胞分泌胰島素的調節。下丘腦的一個特定區域的胰島素受體損壞，以葡萄糖敏感而聞名，胰島素分泌受損，并導致嚙齒類動物的葡萄糖不耐受。另一項研究結果也表明下丘腦的胰島素反應性和胰腺胰島素分泌之間存在聯系。鼻內注射胰島素可提高胰島素反應強的人的胰島素分泌，而胰高血糖素和生長抑素等其他胰腺激素保持不變。這一過程可能是大腦調節餐后葡萄糖代謝的另一條途徑。多巴胺的潛在作用：胰島素作用與糖代謝的關系可能依賴于多巴胺的作用，肥胖與大腦中多巴胺系統功能失調有關，例如，肥胖患者的大腦中多巴胺濃度低。中樞胰島素-多巴胺相互作用在其中有重要影響，在遺傳上易患肥胖癥且多巴胺受體利用率低的基因型人群中，可觀察到紋狀體中樞胰島素作用下降，導致患腹部肥胖和胰島素抵抗的風險增加。胰島素抵抗在發育過程的影響：一些研究表明，在不同的妊娠期，胰島素信號受損會導致后代的外周胰島素作用和葡萄糖代謝受損。此外，有證據表明，中樞性胰島素抵抗在出生前就已經發生。人類胎兒影像學研究顯示，由于肥胖相關的胰島素抵抗和妊娠期糖尿病，母體代謝受損，影響胎兒大腦活動和自主神經系統功能，這些變化會持續到兒童時期。這些研究清楚地表明，大腦胰島素的作用在發育過程中已經受到影響，然而，發育過程和潛在干預時期還不完全清楚。減肥治療胰島素抵抗：盡管減肥干預后的腦成像研究有所增加，但人們對減肥對大腦中胰島素作用的影響知之甚少。一項MEG實驗證明了減肥成功程度與干預前胰島素刺激的皮層活動是相關的。此外，干預前大腦皮層對胰島素的反應性增強，導致干預后2年內內臟脂肪減少。然而，在減肥后增強中樞胰島素的作用（例如通過鼻內注射胰島素）是否有助于保持較低的體重尚不清楚。最近的實驗表明減肥手術后明顯的體重減輕不足以消除異常的中樞胰島素作用。即使在體重大幅下降后，這種作用仍然存在，部分原因可能是異常的中樞胰島素作用與全身炎癥和高度炎癥的內臟脂肪組織呈正相關。研究結果表明，胰島素調節下丘腦和中腦皮質回路，從而影響新陳代謝、進食行為、動機、獎賞系統和認知。在本篇文章中，作者強調了中樞胰島素在新陳代謝中的作用。中樞胰島素作用（即鼻內注射胰島素）可促進外周代謝，并可顯著抑制食物攝入。腦成像研究將這些中樞胰島素效應主要歸因于大腦中的多巴胺能系統和對外周代謝的影響，部分由副交感神經系統介導。本文還回顧了大腦胰島素功能紊亂可能在早期就已發生并影響日后糖尿病發展的證據。我們假設大腦中的胰島素抵抗會促進代謝不良表型的發展，這個過程表明大腦中的胰島素抵抗是糖尿病及其相關并發癥的一個可能原因。未來的腦胰島素抵抗是否是治療和預防肥胖和糖尿病的合適方法目前還不清楚，但越來越多的證據表明胰島素抵抗在精神病和神經退行性疾病中也起著重要作用。因此，胰島素抵抗目前被認為是代謝和認知功能障礙的共同病理特征。靶向腦內胰島素抵抗可能具有治療和預防多種非傳染性疾病的潛力。
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