EPHA5基因突變可預測肺腺癌（LUAD）免疫治療后的生存期

三毛99 2021-01-07

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臻和科技攜手復旦大學附屬華山醫(yī)院-陳志明主任發(fā)表研究于“Aging(Albany NY)”（IF：4.831）；本研究采用臻和百適博產(chǎn)品進行檢測。

本期導讀

大量研究表明，免疫治療改善了非小細胞肺癌（NSCLC）患者的預后，也改革了NSCLC的治療策略。研究發(fā)現(xiàn)，Eph受體在多種固有免疫細胞表面表達，Eph受體與Eph配體相互作用可介導免疫細胞的激活、遷移、粘附和增殖。而關于Eph受體與腫瘤免疫微環(huán)境之間的關系報道有限，不足以窺探其中的奧秘。接下來就請跟著本研究一起探索腫瘤微環(huán)境中Eph受體與腫瘤免疫的相關性。

關鍵結(jié)論

EPHA5是Eph受體家族中最常見的突變基因。在LUAD中EPHA5基因突變占比13%，其他基因突變占比均低于10%。
EPHA5-Mut與免疫增強相關。EPHA5-Mut組患者的CD8 T細胞和M1型巨噬細胞顯著富集，免疫抑制細胞（如Treg等）富集減少，IFN-γ信號和趨化因子信號增強，EPHA5-Mut組比EPHA5-WT組含有更高比例的PD-L1 /CD8 樣本。
EPHA5-Mut組TMB和TNB升高。與EPHA5-WT相比，EPHA5-Mut組TMB高，在TCGA，MSK免疫治療隊列，以及中國LUAD隊列均有相同現(xiàn)象；TNB在EPHA5-Mut患者中更為常見。
免疫治療后，EPHA5-Mut的LUAD患者預后更好。經(jīng)免疫治療的LUAD EPHA5-Mut患者的OS比EPHA5-WT患者的OS好，未經(jīng)免疫治療的LUAD EPHA5-Mut和EPHA5-WT患者的OS未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

研究方法

本研究采用生物信息學方法，對癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫中LUAD隊列數(shù)據(jù)和中國143例LUAD隊列數(shù)據(jù)進行了綜合分析。中國隊列樣本采用臻和百適博產(chǎn)品進行檢測。

研究結(jié)果

EPHA5-Mut組中免疫治療相關因子顯著富集

42.2%（239/566）的LUAD患者有Eph基因突變，EPHA5基因是其中最常見的突變基因(占比13%)（圖1A）。在EPHA5基因突變樣本中CD8 T細胞和M1型巨噬細胞顯著富集，免疫抑制細胞（如Treg等）富集減少（圖1B）。

*圖1 EPHA5突變和免疫浸潤的關系

EPHA5-Mut與IFN-γ信號和趨化因子信號的增加顯著相關，提示EPHA5-Mut與免疫治療應答有關（圖2A）。EPHA5-Mut組比EPHA5-WT組包含更高比例的PD-L1 /CD8 樣本(圖2B)，這表明EPHA5-Mut人群比EPHA5-WT人群更有可能從免疫檢查點抑制劑治療中獲益。

*圖2 EPHA5-Mut與免疫增強的關系

EPHA5-Mut組中TMB和TNB高

在TCGA的LUAD隊列中，EPHA5-Mut患者的TMB顯著高于EPHA5-WT患者(圖3A)，MSKCC免疫治療隊列中EPHA5-Mut的LUAD患者的TMB也顯著高于EPHA5-WT的LUAD患者 (圖3B)。免疫原性TNB在EPHA5-Mut患者中更為常見(圖3C)。這種差異可能解釋了為什么EPHA5-Mut患者腫瘤微環(huán)境中TILs的浸潤比EPHA5-WT腫瘤微環(huán)境中TILs更豐富，因為這些突變的新抗原可以被TILs識別并誘導腫瘤特異性免疫反應。

*圖3 EPHA5-Mut與LUAD中TMB和TNB的關系

通過突變譜分析發(fā)現(xiàn)，中國隊列（143例）中EPHA5突變頻率為6.3%略低于TCGA隊列（13%）和MSKCC免疫治療隊列（8.8%）（圖4A）。

*圖4 中國143例LUAD患者突變譜

盡管中國隊列中EPHA5突變頻率較低，但與EPHA5-WT患者相比，EPHA5-Mut患者的TMB顯著升高(圖4B)。如圖4C-4E可以發(fā)現(xiàn)HR或MMR通路基因突變與EPHA5同時發(fā)生。表明EPHA5-Mut伴隨著DNA修復通路的損傷，容易導致腫瘤突變積累。

*圖4 中國隊列中EPHA5與TMB和DNA修復通路的關系

免疫治療后EPHA5-Mut的LUAD患者預后更好

MSKCC免疫治療隊列LUAD EPHA5-Mut患者的總生存期(OS)明顯優(yōu)于EPHA5-WT患者(圖5A)；在MSKCC免疫治療隊列泛癌中，EPHA5-Mut患者的OS也顯著優(yōu)于EPHA5-WT患者(圖5B)。而未經(jīng)免疫治療的TCGA LUAD隊列和MSKCC泛癌隊列中，EPHA5-Mut和EPHA5-WT患者的OS未發(fā)現(xiàn)顯著差異(圖5C，5D)，提示EPHA5-Mut對接受免疫治療的LUAD患者OS具有預測價值。

*圖5 LUAD免疫治療后EPHA5與OS的關系

此外，在MSKCC免疫治療隊列的LUAD患者中，TMB-H比TMB-L的患者有更好的OS(圖5E)。然而，TMB-H/EPHA5 WT亞組患者與TMB-L組患者的OS未發(fā)現(xiàn)顯著差異(圖5F) ，TMB-H/EPHA5-Mut組患者的OS顯著長于其他亞組患者。提示在選擇免疫治療優(yōu)勢人群時，EPHA5-Mut和TMB-H結(jié)合使用比單獨使用更精確。

*圖5 LUAD免疫治療后EPHA5、TMB與OS的關系

結(jié)語

本研究發(fā)現(xiàn)，EPHA5-Mut LUAD患者接受免疫治療后的生存期比EPHA5-WT的患者更長，提示EPHA5突變狀態(tài)有助于篩選潛在的能從免疫治療中獲益的患者。此外，雖然TMB-H患者接受免疫治療后預后優(yōu)于TMB-L患者，但EPHA5-WT/TMB-H亞組患者的OS與TMB-L患者相當。基于本研究結(jié)果，可以有效防止這些患者接受免疫治療后達不到預期療效，避免發(fā)生免疫相關不良反應從而導致疾病的惡化，也為尋找預測肺腺癌免疫治療生物標志物提供了新視角。

研究原標題：

EPHA5 mutations predict survival after immunotherapy in lung adenocarcinoma. DOI: 10.18632/aging.202169.

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