【原】【智讀說明書】藥品銷售技巧：非那雄胺片（保列治）、枸櫞酸西地那非片（金戈）

本品主要成份為非那雄胺。 

1、本品適用于治療和控制良性前列腺增生(BPH)以及預防泌尿系統事件： 降低發生急性尿潴留的危險性。 

降低需進行經尿道切除前列腺（TLRP）和前列腺切除術的危險性。

2、本品可使肥大的前列腺縮小，改善尿流及改善前列腺增生有關的癥狀。前列腺肥大患者適用于本品治療。

推薦劑量是每天1片，每片5毫克，與或不與食物同服。

對于各種程度不同的腎功能不全患者（肌酐清除率低至9毫升/分鐘）不需調整給藥劑量，因為藥代動力學研究證實非那雄胺的體內過程沒有任何改變。

盡管藥代動力學研究顯示70歲以上患者非那雄胺的清除率有所降低但不需調整給藥劑量。

本品具有良好的耐受性。

在PLESS研究中，對1524名患者每天服用5毫克本品，和1516名患者服用安慰劑，進行了為期4年多的安全性評價。

4.9%（74名患者）由于與本品有關的不良反應而中斷治療，與之相比安慰劑組是3.3%（50名患者）。

服用本品的患者中3.7%（57名患者）以及安慰劑治療的患者中2.1%（32名患者）由于與性功能有關的不良反應而中斷治療，這是報道最多的不良反應。

在4年多的研究中，被研究人員認為可能、很可能和確定與本品有關發生率≥1%且大于安慰劑的臨床不良反應主要是性功能受影響、乳房不適和皮疹。

在研究的第一年中，服用本品的患者8.1%發生陽痿，而用安慰劑的患者為3.7%；性欲降低者為6.4比3.4%，射精障礙為0.8比0.1%。

在研究的第二至第四年中，兩個治療組間這三種不良反應的發生率沒有明顯差異。

第二至四年的累積發生率：陽痿（本品5.1%；安慰劑5.1%）；性欲降低（2.6%；2.6%）；射精障礙（0.2%；0.1%）。

在第一年中用本品和安慰劑射精量減少的患者分別為3.7和0.8%；在第二至四年中，累積發生率本品為1.5%、安慰劑為0.5%。

在第一年中，報道本品組和安慰劑組出現乳腺增生為（0.5%；01%），乳房觸痛（0.4%；0.1%）以及皮疹（0.5%；0.2%）。

第二至四年的累積發生率：乳腺增生（1.8%；1.1%）；乳房觸痛（0.7%；0.3%）；及皮疹（0.5%；0.1%）。

在為期一年、安慰劑對照的III期臨床研究以及五年延長期（853名患者延長治療至五到六年）的研究中，不良反應的情況與在PLESS中二至四年的報道相似。未發現隨本品治療期延長而增加的不良反應。

新出現的與藥物有關的性功能方面的不良反應的發生率隨治療時間的延長而降低。

在其中9060名男性進行前列腺針吸活組織檢查的數據分析中，觀察到前列腺癌的發生在本品中有803名（18.4%）；在安慰劑組中有1147名（24.4%）。

通過前列腺針吸活檢資料發現患前列腺癌在Gleason評分為7-10的在本品組中有280名（6.4%），而在安慰劑組中有237名（5.1%）。

進一步分析顯示在本品組的高評分前列腺癌病人的增加可能由于因為本品對前列腺體積的作用而產生的檢測偏差而引起。

在此項研究中所有被診斷為前列腺癌的病例中大約98%的病人在診斷時被歸類為囊內腫瘤（臨床T1期或T2期）。Gleason評分7-10的臨床意義尚不清楚。

在入選了3047名男性、為期4-6年、與安慰劑和對照藥進行對照的MTOPS研究中，接受非那雄胺治療的男性中有4例乳腺癌病例，未接受非那雄胺治療的男性中沒有乳腺癌病例。

在入選了3040名男性、為期4年、安慰劑對照的PLESS研究中，接受安慰劑治療的男性中有2例乳腺癌病例，但接受非那雄胺治療的男性中沒有乳腺癌病例。

在入選了18882名男性、為期7年、安慰劑對照的前列腺癌預防試驗（PCPT）中，接受非那雄胺治療的男性中有1例乳腺癌病例，接受安慰劑治療的男性中有1例乳腺癌病例。

已有關于使用非那雄胺的男性中發生乳腺癌的上市后報告。非那雄胺的長期使用與男性乳腺腫瘤形成之間的關系尚未知。

以下是產品上市后報道的與保列治和/或低劑量非那雄胺有關的不良反應。

由于這些不良反應是規模不確定的人群自發報告的，因而有時不可能對其發生率進行可靠地評估，或者確定其與藥物暴露之間的因果關系。

免疫系統疾病： 

超敏反應，包括瘙癢感、風疹及面唇部腫脹（包括唇部，舌頭，咽喉及面部腫脹）。

精神疾病： 

抑郁，停止治療后繼續存在的性欲降低。

生殖系統和乳腺疾病： 

睪丸疼痛在停止治療后繼續存在的勃起功能障礙男性不育和/或精液質量差。已有報告稱停止非那雄胺用藥后精液質量恢復正常咸出現改善。

評價實驗室檢查結果時應考慮到服用本品的患者（見注意事項）PSA水平降低的情況。 服用本品或安慰劑的患者中標準實驗室參數沒有其它差別。

本品不適用于婦女和兒童。

本品禁用于以下情況：

1、對本品任何成份過敏者。 

2、妊娠——懷孕和可能懷孕的婦女（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。

對于有大量殘留尿和/或嚴重尿流減少的患者，應該密切監測其堵塞性尿路疾病。

對PSA水平的影響

血清PSA濃度與患者年齡和前列腺體積有關而前列腺體積又與患者年齡有關。當評價PSA實驗室測定結果時應考慮接受本品洽療的患者PSA水平降低的事實。

大多數患者，在治療的第一個月內PSA迅速降低.隨后PSA水平穩定在一個新的基線上。治療后基線值約為治療前基線值的一半。

因此用本品治療六個月或更長的典型患者在與未經治療男性的正常PSA值相比較時PSA值應該加倍。臨床解釋見注意事項對PSA和前列腺癌檢查的影響。

尚未確定具有臨床重要意義的藥物相互作用。本品對細胞色素P450-相關的藥物代謝酶系統沒有明顯影響。

在男性中已被檢測的他合物有普萘洛爾地高辛、格列本脲，華法林茶堿和安替比林它們均未發現與本品有臨床意義的相互作用。

其它聯合治療

雖然沒有進行特異的藥物相互作用研究，但在臨床研究中，本品與血管緊張素轉換酶抑制劑對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、α一阻滯劑、β 一阻滯劑、鈣通道阻滯劑，心臟病用硝酸酯類、利尿劑、H2拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、喹諾酮類和苯二氮卓類同時使用時，沒有發現明顯的臨床不良相互作用。

枸櫞酸西地那非 。

西地那非適用于治療勃起功能障礙。

1、對大多數患者，推薦劑量為50mg，在性活動前約1小時按需服用；但在性活動前0.5~4小時內的任何時候服用均可。

2、基于藥效和耐受性，劑量可增加至100mg(最大推薦劑量)或降低至25mg。每日最多服用1次。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。

3、下列因素與血漿西地那非水平(AUC)增加有關：

年齡65歲以上(增加40%)、肝臟受損(如肝硬化，增加80%)、重度腎損害(肌酐清除率<30ml/min，增加100%)、同時服用強效細胞色素P4503A4抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑(增加200%)、紅霉素 (增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。

由于血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發生率，故這些患者的起始劑量以25mg 為宜。

一項在無HIV 感染的健康受試者中進行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高(AUC增加了11 倍，見【藥物相互作用】)。

鑒于此，建議同時服用Ritonavir的患者，每48小時內用藥劑量最多不超過25mg。

西地那非可增強硝酸酯的降壓作用，故服用任何劑型的一氧化氮供體和硝酸酯的患者，禁服西地那非。

需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者已應用α;受體阻滯劑治療達到穩定狀態，而且西地那非應該從最低劑量開始服用(見【藥物相互作用】)。

1、在全球范圍的臨床試驗中，三千七百多名患者(年齡19～87歲)服用了西地那非。其中五百五十多名患者的治療時間在一年以上。

2、在安慰劑對照臨床試驗中，試驗組因不良事件停藥率 (2.5%)較安慰劑組(2.3%)無顯著差異。不良事件一般是短暫的、性質多為輕到中度。

3、在各種形式的臨床試驗中，試驗組患者報告的不良事件通常相似。固定劑量試驗中，某些不良事件的發生隨劑量增加而增加。

通常，靈活劑量試驗更能反映藥物的推薦劑量用法，試驗中所見不良事件的性質與固定劑量試驗相似。

1、由于已知的本品對一氧化氮/cGMP 途徑的作用(見【藥理毒理】)，西地那非可增強硝酸酯的降壓作用。

故服用任何劑型 硝酸酯的患者，無論是規律服用或間斷服用，均為禁忌癥。

2、患者服用西地那非后，何時可以安全地服用硝酸酯類藥物(如需要)目前尚不清楚。

根據健康志愿者藥代動力學資料，單劑口服100mg，24 小時后血漿西地那非濃度約為2ng/ml(峰值血藥濃度約為440 ng/ml )(見【藥代動力學】)。

以下患者服藥24 小時后血漿西地那非濃度較健康志愿者高3~8 倍：

年齡65 歲以上、肝損害(如肝硬化)、嚴重腎損害(肌酐清除率30ml/min 以下)、同時服用細胞色素P4503A4 的強抑制劑如紅霉素等。

盡管服藥24 小時后的西地那非血藥濃度遠遠低于峰濃度，但尚不了解此時是否可以安全地服用硝酸酯類藥物。

3、已知對本品中任何成份過敏的患者禁用

一般事項診斷勃起功能障礙的同時應明確其潛在的病因，進行全面的醫學檢查后確定適當的治療方案。

在給病人應用西地那非之前，須注意以下一些重要問題：

PDE5(5型磷酸二酯酶)抑制劑與α受體阻滯劑合用時需謹慎。PDE5抑制劑(包括本品)與α受體阻滯劑同為血管擴張劑，都具有降低血壓的作用。當合用血管擴張劑時，可以預期對血壓的作用可能累加。

在部分患者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導致低血壓癥狀(如頭暈、頭昏、昏厥)(見【藥物相互作用】)。

還應注意以下情況：

1、患者接受西地那非治療前，應已經達到α受體阻滯劑治療穩定狀態。單獨服用α受體阻滯劑治療血流動力學不穩定的患者，合用PDE5抑制劑后發生低血壓癥狀的風險增加。

2、接受α受體阻滯劑治療已達穩定狀態的患者，PDE5抑制劑應從最低劑量開始服用。

3、對于已經服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應從最低劑量開始。同時服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進一步降低血壓。

4、聯合應用PDE5抑制劑與α受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內容量不足和其它抗高血壓藥物。

西地那非使體循環血管擴張，可能增強其它抗高血壓藥物的降壓作用。

在主要的臨床試驗中包括了同時服用多種抗高血壓藥物的患者。

另一個獨立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血壓患者加用本品100mg時，收縮壓和舒張壓平均進一步降低8mmHg和7mmHg(見【藥物相互作用】)。

良性前列腺增生(BPH)患者同時服用α受體阻滯劑多沙唑嗪(4mg)和西地那非(25mg)，臥位收縮壓和舒張壓平均進一步各降低7mmHg。

如同時服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪(4mg)，在服藥后1~4小時內有個別患者出現體位性低血壓癥狀的報告。

給予α受體阻滯劑治療的患者同時服用西地那非可能會在一些患者中引起低血壓癥狀。

因此，西地那非劑量如超過25mg，不應在服用α受體阻滯劑4小時之內服用。

目前未知出血性疾病患者和活動性消化道潰瘍患者服用西地那非是否安全。 

以下疾病患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形(如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病)，易引起陰莖異常勃起的疾病(如鐮狀細胞性貧血、多發性骨髓瘤、白血病)。

其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經研究。故不推薦聯合使用。

無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強硝普鈉(一種一氧化氮供體)的抗人類血小板凝聚作用。

在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進行過類似的人體研究。

患者須知：

醫生應給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時服用(無論后者是規律還是間斷用藥)。

醫生應告知患者，西地那非有增強α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。

同時服用西地那非和α受體阻滯劑可能會引起一些患者的低血壓癥狀。

需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者應已經達到α受體阻滯劑治療穩定狀態，并且西地那非應該從最低劑量開始服用。

醫生應給患者講解在已有心血管危險因素存在時，性活動對心臟有潛在的危險。

在性活動開始時如出現心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動，并與醫生討論這些情況。

醫生應告知患者，若出現單眼或雙眼突然視力喪失，應立即停止服用所有5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，包括萬艾可，并向醫生咨詢。

該情況可能是非動脈性前部缺血性視神經病(NAION)的表現，NAION是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5抑制劑的上市后應用中均有與用藥時間相關的NAION的罕見報告。

不能確定這些事件與應用PDE5抑制劑直接相關或與其他因素有關。

醫生應告知曾發生過單眼NAION的患者：不論血管擴張藥物如PDE5抑制劑是否會對他們有不良影響，他們再次發生NAION的風險都會增加。

醫生應告知患者，如果突然發生聽力減退或喪失，應停止服用PDE5抑制劑(包括本品)，并盡快就醫。

此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據報導與服用抑制劑(包括本品)有時間相關性。

但不能確定此類事件是否與使用PDE5抑制劑或其它因素有直接關系(見【不良反應】/上市前經驗部分及上市后經驗部分)。

醫生應警告患者：

國外批準本品上市后，有少量勃起時間延長(超過4小時)和異常勃起(痛性勃起超過6小時)的報告。

如持續勃起超過4小時，患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導致永久性的勃起功能喪失。

醫生應告知患者，本品不應與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經研究。

西地那非對性傳播疾病無保護作用。應酌情告知患者預防性傳播疾病(包括人類免疫缺陷病毒，HIV)的措施。

其他藥物對西地那非的作用

1、體外實驗：本品代謝主要通過細胞色素P4503A4(主要途徑)和2C9(次要途徑)。故這些同功酶的抑制劑會降低西地那非的清除，而這些同功酶的誘導劑會增加西地那非的清除。

2、體內試驗：健康志愿者同時服用本品50mg 和西咪替丁(一種非特異性細胞色素P450 抑制劑)800mg，導致血漿西地那非濃度增高56%。

3、當單劑西地那非100mg 與細胞色素P4503A4 的特異性抑制劑紅霉素(500mg 一日兩次，共5 天達到穩態)合用時，西地那非的藥時曲線下面積(AUC)升高182%。

此外，在健康男性志愿者進行的一項研究中，當HIV 蛋白酶抑制劑saquinavir(另一種CYP4503A4 抑制劑)達穩態時(1200mg，一日三次)，服用單劑100mg 西地那非則后者的Cmax 提高140%，AUC 增加210%。西地那非不影響saquinavir 的藥代動力學。

酮康唑和伊曲康唑等更強效的CYP4503A4 抑制劑，上述作用可能更大。

臨床試驗的人群數據亦表明，當與CYP4503A4 抑制劑(如酮康唑、紅霉素、西咪替丁)合用時，西地那非的清除率降低(見【用法用量】)。

4、在健康男性志愿者進行的另一項研究中，當HIV 蛋白酶抑制劑retonavir(為CYP450 的高效抑制劑)達穩態時(500mg，一日兩次)，單劑服用100mg 西地那非則后者Cmax 提高300%(4 倍)，AUC 增加1000%(11 倍)。

服藥24 小時后，血漿西地那非濃度仍接近200ng/ml，而單用西地那非時僅約5ng/ml。這與retonavir 對很多CYP450 底物有顯著作用一致。本品不影響retonavir 的藥代動力學(見【用法用量】)。

5、雖然沒有研究西地那非與其他蛋白酶抑制劑合用后的相互作用，但可以預測合用后會提高西地那非的血漿濃度水平。

6、一項男性健康志愿者的研究發現，聯合應用穩態劑量的西地那非(80 mg，每日三次)與穩態劑量的內皮素受體拮抗劑波生坦 (125 mg，每日兩次，一種CYP3A4 、CYP2C9 的中等強度誘導劑，也可能是細胞色素 P450 2C19 的中等強度誘導劑)時，西地那非AUC 下降63%，西地那非Cmax 下降55%。可以預測，同時服用強效CYP3A4 誘導劑如利福平會引起血漿西地那非水平更多地下降。

7、單劑抗酸藥(氫氧化鎂/氫氧化鋁)對本品的生物利用度沒有影響。

8、臨床試驗中患者的藥代動力學數據顯示，CYP4502C9 抑制劑(如甲苯磺丁脲,華法林)、CYP4502D6 抑制劑(如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，三環抗抑郁藥)、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等，對西地那非的藥代動力學沒有影響。

袢利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產物(N-去甲基西地那非)的AUC 增加62%，而非選擇性?-受體阻滯劑使其增加102%。這些對西地那非代謝產物的影響不會引起臨床變化。

西地那非對其他藥物的作用

1、體外實驗：本品是一種細胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1 和3A4(IC50>150?M)的弱抑制劑。由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1?M，故西地那非不會改變這些同功酶作用底物的清除。

2、體內試驗：高血壓患者同時服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg 或10mg，仰臥位收縮壓平均進一步降低8mmHg，舒張壓平均進一步降低7mmHg。未發現經CYP4502C9 代謝的甲苯磺丁脲(250mg)和華法林(40mg)與西地那非有明顯的相互作用。 西地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血時間延長。

3、健康志愿者平均最大血漿酒精濃度為0.08%時，西地那非(50mg)不增強酒精的降壓作用。

4、一項健康男性志愿者的研究表明：西地那非(100mg)不影響 HIV 蛋白酶抑制劑saquinavir和ritonavir 穩態時的藥代動力學，后兩者都是CYP4503A4 的底物。穩態劑量的西地那非 (80 mg，每日三次)引起波生坦(125 mg，每日兩次)的AUC 增加50%，Cmax 提高42%。

廣州白云山制藥總廠 

勃起功能障礙用藥