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說(shuō)出來(lái)你可能不信，僅一個(gè)成年人的腸道內(nèi)，就寄生著 10 萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌，是成年人自身細(xì)胞數(shù)量的 10 倍；你正常情況下拉出的 “粑粑”，除去水分的固體物中，約有一半都是細(xì)菌的 “尸體”。可以說(shuō)，人類腸道內(nèi)的生物多樣性，令科學(xué)家們都難以置信。而且除了細(xì)菌，還有成千上萬(wàn)種病毒，尤其是可以感染細(xì)菌的被稱為噬菌體的病毒，也都生活在我們的腸道里。 
圖 | 腸道細(xì)菌上的噬菌體（來(lái)源：Spencer Phillips/EMBL-EBI）近年來(lái)，有關(guān)人類腸道微生物的研究已經(jīng)成為一個(gè)熱門領(lǐng)域。科學(xué)家們也已經(jīng)證實(shí)，腸道微生物群的失衡，會(huì)導(dǎo)致疾病和復(fù)雜的癥狀，如炎癥性腸病、過(guò)敏、肥胖，甚至影響癌癥和神經(jīng)性疾病的發(fā)展和治療。但說(shuō)實(shí)話，科學(xué)家們今天對(duì)腸道細(xì)菌以及腸道病毒在人類健康和疾病中所起作用的了解，仍僅為冰山一角。2021 年 2 月 18 日，頂級(jí)期刊《細(xì)胞（Cell）》發(fā)表重磅成果，來(lái)自維康桑格研究所 (Wellcome Sanger Institute) 和歐洲生物信息學(xué)研究所（EMBL-EBI）的研究人員，通過(guò)分析在世界不同地區(qū)收集的 28000 多個(gè)腸道微生物組樣本，在人類腸道內(nèi)鑒定出超過(guò) 14 萬(wàn)種病毒，而且其中一半以上我們以前從未見(jiàn)過(guò) 。
研究人員表示，他們發(fā)現(xiàn)的人類腸道病毒數(shù)量和多樣性高得驚人，這些數(shù)據(jù)為了解腸道病毒如何影響人類健康開(kāi)辟了新的研究途徑。EMBL-EBI 和維康桑格研究所博士后研究員 Alexandre Almeida 表示，“重要的是要記住，并非所有的病毒都是有害的，但它們是腸道生態(tài)系統(tǒng)不可或缺的組成部分。首先，我們發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)病毒都有 DNA 作為遺傳物質(zhì)，這與大家熟知的 RNA 病毒不同，如 SARS-CoV-2 或寨卡病毒；其次，這些樣本主要來(lái)自沒(méi)有共同疾病的健康個(gè)體。看到有多少未知物種生活在我們的腸道里，并試圖解開(kāi)它們與人類健康之間的聯(lián)系，是一件很有趣的事情。”給人體內(nèi)的 14 萬(wàn)種病毒做個(gè)基因測(cè)序 正如前文所說(shuō)，人體內(nèi)的微生物數(shù)量數(shù)以萬(wàn)億計(jì)，如果想要鑒別出這些微生物的具體種類，就不是一件容易的事情。先前的分析技術(shù)，大多集中于分辨率有限的病毒片段，以表征單個(gè)噬菌體基因組或?qū)⑻囟ㄊ删w與細(xì)菌宿主物種連接起來(lái)，很難鑒定出所有的病毒種類。而近年來(lái)隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了一種主要針對(duì)微生物群里的高通量技術(shù) ——元基因組學(xué)（metagenomics）。元基因組學(xué)直接通過(guò)高通量測(cè)序手段，測(cè)取一個(gè)微生物生態(tài)環(huán)境的所有 DNA 序列，以此為基礎(chǔ)分析、鑒定出這個(gè)生態(tài)環(huán)境中的所有物種信息。威康桑格研究所和歐洲生物信息學(xué)研究所的研究人員，就是通過(guò)元基因組學(xué) DNA 高通量測(cè)序方法，分析了 28,060 個(gè)公共人類腸道元基因組，以及 2898 個(gè)從健康人類腸道培養(yǎng)的細(xì)菌分離基因組。
研究結(jié)果形成了一個(gè)包含 142809 個(gè)非冗余噬菌體基因組的腸道噬菌體數(shù)據(jù)庫(kù) (GPD)。通過(guò)對(duì)病毒物種的生物多樣性進(jìn)行分類，研究人員確認(rèn)了生活在人類腸道內(nèi)的 14 萬(wàn)多種病毒，其中一半以上以前從未見(jiàn)過(guò)。在發(fā)現(xiàn)的數(shù)以萬(wàn)計(jì)的病毒中，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的高度流行的進(jìn)化分支 —— 一組被認(rèn)為有共同祖先的病毒，研究人員將其稱為 Gubaphage。這是人類腸道中被發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)高度流行的病毒進(jìn)化分支，僅次于 2014 年發(fā)現(xiàn)的 crAssphage 病毒。為了進(jìn)一步提高數(shù)據(jù)集的質(zhì)量，研究人員還設(shè)計(jì)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法來(lái)過(guò)濾污染物影響。研究論文的第一作者、維康桑格研究所 Luis F. Camarillo-Guerrero 博士說(shuō)，“我們工作的一個(gè)重要方面，是確保重建的病毒基因組是最高質(zhì)量的，嚴(yán)格的質(zhì)量控制流程和機(jī)器學(xué)習(xí)方法使我們能夠減輕污染并獲得高度完整的病毒基因組。高質(zhì)量的病毒基因組為更好地理解病毒在我們腸道微生物群中扮演的角色鋪平了道路，包括發(fā)現(xiàn)新的治療方法，如從噬菌體作為入口的抗菌素。”
圖 | 腸道噬菌體的細(xì)菌宿主范圍分布。宿主分布顯示，厚壁菌門（Firmicutes phyla）的病毒多樣性最高，約 36% 的病毒集群 (VCs) 不局限于單一物種。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，人類生活方式與全球不同地區(qū)人口的噬菌體腸道分布有關(guān)，而且，個(gè)體微生物組的細(xì)菌組成會(huì)影響腸道噬菌體的組成。比如，普氏菌科細(xì)菌（Prevotellaceae bacteria）在生活在農(nóng)村 / 傳統(tǒng)生活方式的個(gè)體中更為豐富和普遍，而擬桿菌類細(xì)菌（Bacteroides）在生活在城市 / 西方生活方式的個(gè)體中更為豐富和普遍。利用每個(gè)噬菌體的宿主分配數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，非洲、南美和斐濟(jì)元基因組樣本中歸屬 Prevotellaceae 家族的比例明顯高于北美、歐洲、亞洲和澳大利亞；相反，擬桿菌噬菌體在北美、歐洲、亞洲和澳大利亞的腸道微生物群中明顯更普遍。
研究人員在論文中表示，該集合代表了迄今為止最全面和完整的人類腸道噬菌體基因組集合，并與其它已發(fā)表的腸道噬菌體數(shù)據(jù)庫(kù)互補(bǔ)。更重要的是，建立一個(gè)全面的高質(zhì)量噬菌體基因組數(shù)據(jù)庫(kù)，為大量的人類腸道病毒組分析鋪平了道路。對(duì)于研究噬菌體及其在調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌和我們自身健康方面的作用的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，這將是一個(gè)寶貴的資源。這項(xiàng)研究論文的通訊作者、來(lái)自維康桑格研究所的 Trevor Lawley 博士表示，“目前，噬菌體研究正在復(fù)興。這種高質(zhì)量、大規(guī)模的人類腸道病毒目錄來(lái)得正是時(shí)候，可以作為未來(lái)病毒組研究中生態(tài)和進(jìn)化分析的藍(lán)圖。”在某種程度上，病毒都算不上是生物。因?yàn)椴《臼且环N非細(xì)胞生命形態(tài)，個(gè)體微小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，只含一種核酸（DNA 或 RNA），必須在活細(xì)胞內(nèi)寄生并以復(fù)制方式增殖。然而，就如組成病毒這個(gè)詞的兩個(gè)單字 “病” 和 “毒” 所描述的一樣，病毒對(duì)人類、動(dòng)物和植物等生命體的生存造成了極大的威脅。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約 70% 的人類傳染病是由病毒引起的。6 世紀(jì)的查士丁尼瘟疫，源自一種致命的鼠疫桿菌，廣泛流行于野生啃齒動(dòng)物間。它起源于埃及的西奈半島，借助人類貿(mào)易和遷徙，波及到歐洲所有國(guó)家，消滅了當(dāng)時(shí)世界 17% 的人口。在 14 世紀(jì)，同樣是鼠疫，它沿絲綢之路，從亞洲中部一路向西，席卷整個(gè)歐洲，僅歐洲就死亡 2500 萬(wàn)人，這就是歷史上著名的黑死病。1918 年爆發(fā)的大流感，則徹底橫掃了世界，在全球范圍內(nèi)奪取了大約 2000 萬(wàn)到 5000 萬(wàn)人的生命。其中，20 到 40 歲的青壯之士死亡率最高。又因正逢第一次世界大戰(zhàn)，高度密集的同盟國(guó)和協(xié)約國(guó)軍隊(duì)在戰(zhàn)壕中對(duì)峙，人員的頻繁流動(dòng)更加促進(jìn)了流感病毒的散布。
圖 | 1918 年大流感 毋庸置疑，1918 年大流感為 20 世紀(jì)投下了一道長(zhǎng)長(zhǎng)的陰影。而提起 2003 年爆發(fā)的非典疫情，至今仍讓我們心有余悸。非典，又稱重癥急性呼吸綜合征（SARS），是一種由 SARS 冠狀病毒（SARS-CoV）引起的急性呼吸道傳染病毒，主要傳播方式為近距離飛沫傳播或接觸式患者呼吸道分泌物，其死亡率接近 11%。它從廣東發(fā)起，經(jīng)由旅游、商貿(mào)、移民迅速擴(kuò)散到香港，之后擴(kuò)散至東南亞乃至全球。當(dāng)前，新型冠狀病毒引發(fā)的肺炎疫情正在全球肆虐，病毒這一地球上最神秘的生物，再一次受到了極大的關(guān)注。 從 SARS，到埃博拉病毒，再到當(dāng)前的新冠病毒，病毒似乎危機(jī)四伏，不斷挑戰(zhàn)和威脅著人類的生命安全。雖然科學(xué)家們一直以來(lái)在與病毒進(jìn)行著生命的賽跑，但是至今為止，我們對(duì)病毒，還有太多未知需要去探索。比如去年年初，科學(xué)家在巴西一人工湖中發(fā)現(xiàn)了一種神秘病毒，其基因組對(duì)科學(xué)家來(lái)說(shuō)幾乎是全新的，在人類的病毒研究中也從未得到過(guò)記載。科學(xué)家們將這種病毒命名為雅拉病毒（Yara virus），雅拉是巴西神話中的水女王，既讓人生畏，又讓人感到神奇。
圖 | 雅拉病毒（深色）感染變形蟲（來(lái)源：Science）研究團(tuán)隊(duì)在論文中解釋道，“這種病毒構(gòu)成了病毒的一個(gè)新譜系，其起源和系統(tǒng)發(fā)育令人費(fèi)解。”迄今為止，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有成千上萬(wàn)種新病毒隱藏在數(shù)十種動(dòng)物的體內(nèi)。除此外，科學(xué)家們還在青藏高原冰核樣本中發(fā)現(xiàn)了古老病毒存在的證據(jù)，其中有 28 種是新病毒。而隨著全球變暖，世界各地的冰川正在縮小，將可能釋放出被冰封了數(shù)萬(wàn)乃至數(shù)十萬(wàn)年的微生物和病毒。面對(duì)這一情況，我們不得不未雨綢繆。人類與病毒之間，始終將處于 “戰(zhàn)爭(zhēng)” 狀態(tài)，面對(duì)未來(lái)和未知，我們只有不斷地去發(fā)現(xiàn)，不斷地去探索。參考資料：
https://www./cell/fulltext/S0092-8674 (21) 00072-6
https://www./news_item/scientists-identify-over-140000-virus-species-in-the-human-gut-half-of-which-are-new-to-science/
https://www./genetics-glossary/Metagenomics
https://www./mysterious-virus-discovered-in-brazil-has-no-known-genes-scientists-can-identify
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