抑郁君!MDD疾病研究有哪些新進展？

文 | 博思二毛

      根據世界衛生組織統計，全球抑郁癥患者高達3.5億人，每年因抑郁癥自殺的人數高達百萬，抑郁癥不等于心情不好，它是一種病需要吃藥，需要治療。學術界對于抑郁癥的認識也在不斷加深，本文介紹了主流的抑郁假說，以及挖掘出領域內優秀的公司，欲知詳情，請移步下文。

part1-MDD疾病介紹

      重度抑郁癥是由患者個體內遺傳系統（基因）存在異常，或后天環境的巨變所引起的一種情緒性功能障礙，以持久自發性的情緒低落為主的一系列抑郁癥狀。表現為社交能力障礙、不合群、離群、情緒低落、軀體不適、食欲不振等特點。嚴重可伴有自殺。

主流的抑郁假說包括4種

1. 單胺能假說

      抑郁癥的單胺假說是該疾病最具影響力的假說之一，也是第一代抗抑郁藥的科學基礎。該假說認為抑郁癥是由大腦中突觸單胺類神經遞質減少引起的，即三種主要的神經遞質: 羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。

圖1

2.神經營養因子/神經可塑性假說

      神經營養因子可能是單胺作用治療效果的最終促動因素。

      在流行了幾十年之后，抑郁癥的單胺假說受到了嚴厲的批評，因為新出現的證據對它提出了質疑。反對單胺假說的一個主要論點是，盡管這些化合物會在幾分鐘到幾小時內引起突觸單胺的升高，但在經過幾周到幾個月的日常治療后才會達到治療效果。這導致人們猜測，抗抑郁藥物的治療作用背后可能存在下游信號分子。

      事實上，根據抑郁癥的神經可塑性假說，現在認為抗抑郁藥物的療效是通過多種潛在途徑改善神經可塑性而獲得的。結合突觸后單胺受體的一個下游效應是調節參與神經可塑性的蛋白，如腦源性神經營養因子(BDNF)，它在促進海馬的神經發生中起作用。抗抑郁藥調節神經可塑性的另一機制是通過減少前額葉皮層谷氨酸的釋放。

3.谷氨酸假說

      神經可塑性假說可能與谷氨酸假說有關。

      越來越多的臨床研究表明，抑郁癥的病理生理學與主要的谷氨酸系統功能障礙有關，導致大腦中一些負責抑郁癥狀表達的區域發生結構性、適應性的變化。與此同時，大量的臨床前數據表明，谷氨酰胺能傳遞的藥理學調節劑導致神經營養因子如BDNF的表達，而BDNF又會產生與抗抑郁反應相關的強大的突觸/細胞可塑性變化。這些豐富的發現促成了范式的轉變，從抑郁的單胺假說轉向關注谷氨酸的神經營養/神經可塑性假說。這可能代表了抑郁癥工作假說的一個重大進展，這將推動具有新的作用機制的新藥和治療方法的發展。大腦中谷氨酸能傳遞的調節可以觸發快速抗抑郁反應的機制如下圖所示。

4.下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進假說

      下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）也參與抑郁癥的病因學。另一個關于抑郁癥的主要假說是壓力皮質醇假說。環境壓力似乎使人容易抑郁。皮質醇是一種參與應激反應的主要激素，在抑郁癥患者中已經被廣泛研究，盡管壓力和抑郁之間的關系已經變得很清楚，不僅僅是一對一的關系。抑郁癥患者可能血漿皮質醇水平升高，腦脊液中促腎上腺皮質激素釋放激素水平升高。此外，抑郁癥患者可能有一個增大的腎上腺皮質和較小的海馬體，導致BDNF減少，從而減少神經形成。

圖3

      基因因素、環境因素可能導致MDD的發展。MDD也可能由以下因素觸發:酒精或藥物濫用；某些疾病，如癌癥或甲狀腺功能減退；特殊類型的藥物，包括類固醇。

      隨著社會經濟的不斷發展，生活節奏的加快，社會競爭日益激烈，人們的心理壓力逐漸增大，抑郁癥發病率逐年上升，據世界衛生組織估計全世界抑郁癥患病率約3%~5%，約 1~2億人。根據Informa的數據，MDD的發病人數U.S.為22,960,245，Europe為18,056,903，Japan 6,890,973，合計4790萬人。

治療現狀：

      MDD通常通過藥物和心理療法來治療。一些生活方式的調整也可以幫助緩解某些癥狀。患有嚴重MDD或有傷害自己想法的人在治療期間可能需要住院。有些人可能還需要門診治療，直到癥狀好轉。

抗抑郁藥物包括：

      選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)。SSRIs包括一些知名藥物，如氟西汀(百憂解)和西酞普蘭(賽萊卡)。它們的副作用發生率相對較低，大多數人耐受良好。

其他藥物：

      三環類抗抑郁藥和被稱為非典型抗抑郁藥的藥物可能在其他藥物無效的情況下使用。它們會引起一些副作用，包括體重增加、性功能障礙和嗜睡等。

      來自初級護理患者樣本的縱向數據發現，大約45%的MDD患者在最初使用地西普拉明、氟西汀或咪普拉明治療兩年后獲得緩解(HAM-D小于或等于7)(Simon, 2000)。同樣比例的患者癥狀在兩年內得到改善，因此他們不再被歸類為MDD患者。

      MDD治療面臨的主要問題是藥物起效慢、響應率還有待提高、部分MDD非常難治。

part2-公司研究：Relmada Therapeutics，Inc.(RLMD)

      MDD適應癥藥物為d-Methadone。

      d-Methadone的活性成分為右旋美沙酮（右美沙酮）。美沙酮有左旋和右旋兩種光學異構體，左旋美沙酮的鎮痛作用為右旋體強8～50倍，右旋體沒有呼吸抑制和成癮性，臨床鎮痛常用其消旋體。

      右美沙酮是外消旋美沙酮的d光學異構體，是n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑。REL 1017(右美沙酮)是一種NMDA受體拮抗劑，作用靶點與開他敏相同，但似乎沒有與開他敏治療有關的擬精神病的副作用。

      該藥為粉末劑型，分散于Ocean Spray? Diet Cranberry Juice中，口服給藥。

      Phase IIa - TRD (Adjunctive)，與stable background antidepressant therapy聯用，患者對1-3種抗抑郁療法無響應。

關鍵數據如下：

圖4

      藥物效果非常好，就MADRS減少的數值來看，比強生的NMDA受體拮抗劑Spravato似乎更強。目前還未發現明顯副作用。

      Spravato是開他敏的s對映體（作用靶點與REL 1017相同），于2019年3月上市，理論上來說也可以通過聯用抗抑郁藥物達到相同的治療效果，但是因為為鼻噴劑，在劑型上存在劣勢。

      Phase IIa - TRD (Adjunctive)數據公布于2019年10月15日，RLMD公司股價大漲134%。RLMD公司計劃推動REL1017進入臨床III期試驗，目前未有時間表。

      從REL 1017的作用機制來看，作用靶標NMDA，與AXSM的AXS-05中的右美沙芬類似。REL 1017的成功或許提高了投資者對于AXS-05的成功預期，AXSM的股價在10月15日也大漲13.1%。

      VTGN的AV-101也為作用于NMDA，當天股價上漲8.42%，后連續上漲幾日，累計漲幅近25%。

part3-公司介紹：Axsome Therapeutics (AXSM)

公司近期臨床催化劑

1.     GEMINI Phase 3 placebo-controlled trial of AXS-05 in MDD on track for readout of topline results in 4Q 2019

2.     STRIDE-1 Phase 3 trial of AXS-05 in TRD on track for readout of topline results in 4Q 2019

3.     MOMENTUM Phase 3 trial of AXS-07 in migraine on track for readout of topline results in 4Q 2019

4.     CONCERT Phase 2 trial of AXS-12 in narcolepsy on track for readout of topline results in 4Q 2019

      前兩項有關MDD，后兩項為其它適應癥。

關鍵結論：

√ 催化劑1，預計發布時間為12月，為積極結果的可能性較大。主要風險因素是患者嚴重程度為中重度MDD，無法確定II期患者嚴重程度。

√催化劑2，預計發布時間可能也是12月。考慮到適應癥為難治性的MDD，作用機制與RLMD存在一定相似性，較高概率出現積極結果。但認為若催化劑1積極，即便催化劑2不佳，股價仍能上漲。

√催化劑3，發布時間無法縮窄。預計療效積極的可能性較大，風險是有可能會有副作用，但不一定很大。

√催化劑4，預計發布時間為12月。無法確認結果的±。但該適應癥為孤兒適應癥，可能對股價的負面影響較小。

√2019-11-07 (美東)盤前發布《2019財年三季報》，根據公司的措辭，公司目前沒有增發壓力。

具體分析見下文

• AXS-05用于MDD分析

組份：dextromethorphan（右美沙芬）+Bupropion（安非他酮）

給藥方式：口服，BID

作用機制：安非他酮是一種常用的抑郁用藥。NMDA受體拮抗劑已被用于包括抑郁在內的多種CNS疾病，右美沙芬為作用于NMDA受體拮抗劑，常用于鎮咳，但右美沙芬與安非他酮聯用后可顯著提高右美沙芬的生物利用度。

圖5

圖6

現有臨床試驗結果：

Phase II – ASCEND

      該試驗為一項74人的II期試驗，分為兩個試驗組，分別給藥AXS-05和Bupropion。試驗觀察期為6周。

圖7

      在MADRS評分中，Bupropion（安非他酮）通常與安慰劑產生3point的改善，安非他酮是抑郁癥治療中一個受認可的治療分子，這使AXS-05的療效令人印象深刻。既往數據還表明，經過AXS-05治療后，第2周即達到了顯著性差異，SOC一般需要6-8周才能起效。

      AXS-05的副作用較少，不良反應發生率與Bupropion相當，試驗組留存率更高。AXS-05未出現擬精神病癥狀、體重增加或性功能障礙，這些副作用是其它抑郁治療藥物（包括抗精神病藥、SSRIs和SNRIs）多少會有的。

Informa公布的數據如下：

圖8

      Phase II – ASCEND的Topline試驗結果于2019年1月7日公布，ASXM股價當日大漲161.22%。5月28日小幅度更新ASCEND試驗結果。股價高位維持。

催化劑分析：

1.GEMINI試驗

      試驗設計與II期試驗ASCEND基本相同。但ASCEND未注明MDD的嚴重程度，GEMINI患者為中重度的MDD。

      10月16日，公司宣布試驗患者招募完成并確認試驗結果將于2019Q4發布，按照6周的試驗設計，預計試驗結果將在12月公布。

2.STRIDE-1試驗

      試驗招募的患者為難治性的MDD（也稱為TRD），這類患者曾接受過1-2種抗抑郁療法（相當于二三線治療），但響應不佳。試驗亦設計為6周。

      值得一提的是，該試驗于2016年啟動，但直到05/06/2019才宣布患者招募完成。AXSM在10月2日宣布了GEMINI的試驗進度，同時宣布STRIDE-1的試驗結果也會在2019Q4公布。

      推測公司原本計劃AXS-05應用在TRD，但患者招募進展緩慢。后ASCEND試驗出乎意料地好，公司也順便野心勃勃將適應癥拓展到了MDD。根據既往的試驗數據，多個時間點均顯示了良好的療效和較好的安全性，雖然GEMINI可能選擇了更嚴重（無法確認）的患者，但推測III期試驗GEMINI結果積極的可能性較高；STRIDE-1試驗選擇的患者較為嚴重，與RLMD的REL1017機制類似，出現積極結果的可能性較高，如果不出現積極結果，因為催化劑1的試驗結果積極，股價仍能維持一定漲幅。

• AXS-07 for Migraine

藥物組份：meloxicam（美洛昔康）和rizatriptan（利扎曲坦）

作用機制：

圖9

      美洛昔康是一種新型的偏頭痛藥物分子。利扎曲坦是一種有效的5HT1B/D激動劑。二者聯用后可改變兩種藥物的藥代動力學性質，如下圖所示，包括美洛昔康的快速吸收，血藥濃度增加，半衰期更長；利扎曲坦的吸收也加快。因而有如下所示的效果。

圖10

催化劑分析：

      AXS-07在完成I期PK試驗后直接開始了III期臨床試驗。

      此次要公布的MOMENTUM III期試驗設計：用于既往效應不佳的偏頭痛患者癥狀的快速緩解。

      試驗組分為AXS-07、美洛昔康、利扎曲坦、安慰劑四組。

      主要試驗終點為服藥后2小時的止痛效果。次要終點為2-24小時疼痛的持續緩解。

      AXS-07在未經過藥效驗證的條件下即開始III期試驗，有點冒進。但是美洛昔康的快速吸收或可帶來較好的短期疼痛緩解。半衰期延長對于疼痛的持續緩解應有較好作用。但是明顯較高的峰值血藥濃度有可能帶來副作用。

      美洛昔康的副作用包括胃腸道反應（常見消化不良、惡心、腹痛或腹瀉；罕見潰瘍、出血或穿孔）；貧血、白細胞減少或血小板減少、瘙癢、皮疹；口炎；輕微頭暈、頭痛；水腫、血壓升高等。常見肝酶升高（10%），偶見腎損害（0.4%）。停藥后大多消失。

      該試驗的Topline試驗結果原本預計2020Q1發布，但發生了提前，2019年10月2日AXSM公司確認2019年Q4將發布。

• AXS-12 for Narcolepsy

      Narcolepsy：使人衰弱的睡眠障礙，其特征是白天過度嗜睡和昏厥。

      該癥為Orphan Disease，該藥已獲得Orphan資格。

      AXS-12為一種新型的化學分子實體，為去甲腎上腺素再攝取抑制劑。

圖11：既往動物試驗數據：

      選擇了食欲素缺乏的小鼠模型，有療效。但是該動物模型與真實人類存在較大區別。

催化劑分析：

      即將公布的是II期Topline（該試驗未進行I期試驗），選擇的患者患有Cataplexy and Excessive Daytime Sleepiness in Narcolepsy。試驗終點為第2和第5周時，cataplexy attacks數量較基數水平的變化。

      該試驗結果原計劃2019年H1發布，發生延遲。

      2019年10月21日，公司宣布患者招募完成并確認數據將于2019年Q4發布。根據試驗設計，預計試驗將在11月底完成，數據發布時間預計為12月。

      JAZZ的Sunosi作用機制與AXS-12有類似之處，2019年3月獲批用于Narcolepsy，但主要用于excessive daytime sleepiness associated with narcolepsy or obstructive sleep apnea (OSA)。

      綜上，該試驗結果存在較大的不確定性。

• 財務狀況

      2019-11-07 (美東)盤前發布《2019財年三季報》。

截止Q2的財務狀況如下：

圖12

part4-SAGE Therapeutics(SAGE)

短期主要催化劑

圖13：目前僅關注2019年的催化劑

關鍵總結：

√ SAGE-217用于MDD治療的機制清晰，在PDD和MDD適應癥上均在一定程度上被證明了有效性。

√ 年內將發布SAGE-217用于MDD的名為MOUNTAIN的III期臨床數據。試驗方案選擇了MDD患者（未注明嚴重程度），與既往的入組中重度MDD存在嚴重程度的區別，因此存在一定風險。

√ Zulresso在6月24日正式上市，Q3的銷售表現將較大程度影響公司股價。Q3財報將在2019-11-12盤前發布。

• SAGE-217 for Major Depressive Disorder (MDD)

      作用機制：SAGE-217作為一種口服的GABA-A Receptor抑制劑。GABA是中樞神經系統中很重要的抑制性神經遞質，它是一種天然存在的非蛋白組成氨基酸，具有極其重要且復雜的生理功能，包括鎮靜神經、抗焦慮。

      在抑郁領域開發了兩個適應癥：PDD和中重度MDD。

√ SAGE-217 for PDD

      PDD適應癥藥物是SAGE公司當前最值錢的產品，Phase IIIa - ROBIN (PPD-201)的Topline結果發布于01/07/19，股價當日上漲42.68%，當日收盤價至139.12，后股價一路上漲，最高至193.56。

      公司另有一款注射給藥的GABA-A Receptor抑制劑Zulresso，已于2019年3月獲批，2019年7月上市銷售。

√ SAGE-217 for MDD

      2017年12月7日，SAGE-217用于中重度MDD的II期數據發布，導致公司股價大漲70.04%。

關鍵試驗數據如下

圖14

      本次試驗選擇中重度的MDD患者。主要臨床終點的觀察期為14天。

      Phase III - MOUNTAIN (MDD-301)試驗的受試者對象為MDD患者，相當于擴大了人群范圍。主要臨床終點為15天HAM-D。

      雖然GABA-A用于抗抑郁的效果在PPD上經過了驗證，但一般用在中度或重度患者中可能更有效。因此MOUNTAIN試驗結果存在一定的風險。

• SAGE-718 for Huntington's Disease

      SAGE-718是以氧甾醇為基礎的NMDA受體正變構調制劑(PAM)。

      本次要公布的I期臨床設計為正常人體及亨廷頓氏舞蹈病早期癥狀的患者，人數僅為10人。試驗主要考察安全性、耐受性和PK性質。預計對股價的影響不會很大。

• 財務狀況

      截止Q2末，公司共有各類現金資產合計12億美元。公司在2019年2月進行了一次增發，增發價150美元/股。公司暫無增發風險。

      Zulresso在6月24日正式上市，7月開始產生收入。Q3的財報將影響股價。

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